AMG-Nachzulassung: Wirkstoff- und Indikationsänderung lässt fiktive Zulassung erlöschen

Verwaltungsgericht Köln · 7 K 727/04 · 23.10.2006

KI-Zusammenfassung

Die Klägerin begehrte die Verpflichtung des BfArM zur Neubescheidung ihres Nachzulassungsantrags für ein Alt-Arzneimittel nach § 105 AMG. Das VG Köln bestätigte die Versagung, weil Kurzantrag/Langantrag nicht mehr das 1978 angezeigte Präparat betrafen. Nach Überzeugung des Gerichts fehlte die Identität u.a. wegen eines unzulässigen Wirkstoffwechsels (Proteinhydrolysat zu Thymostimulin/Peptidfraktion) und einer Indikationserweiterung hin zu einer spezifischen immunologischen Therapie. Damit war die fiktive Zulassung erloschen; erforderlich sei eine Neuzulassung nach § 29 AMG.

Ausgang: Verpflichtungsklage auf Neubescheidung des Nachzulassungsantrags wegen fehlender Identität zum Altarzneimittel abgewiesen

Abstrakte Rechtssätze

Eine Verlängerung der fiktiven Zulassung nach § 105 AMG setzt voraus, dass das im Verlängerungsantrag bezeichnete Arzneimittel in Wirkstoff und Anwendungsgebiet mit dem fristgerecht angezeigten Altarzneimittel identisch ist.

Beziehen sich Kurzantrag und Langantrag auf ein gegenüber der § 105 Abs. 2 AMG-Anzeige unzulässig geändertes Arzneimittel, ist die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG erloschen und es bedarf einer Neuzulassung nach § 29 AMG.

Ein Austausch des arzneilich wirksamen Bestandteils liegt nicht nur bei Änderung der Stoffbezeichnung, sondern auch dann vor, wenn Herstellungsweise und Stoffcharakter von einem Proteinhydrolysat zu einer (einheitlichen) Peptidfraktion/Polypeptid verändert werden.

Eine Änderung des Anwendungsgebiets ist als Erweiterung zu qualifizieren, wenn sie eine neue Nutzen-Risiko-Abwägung auf Grundlage anderen oder zusätzlichen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials erforderlich macht.

Die Änderungsprivilegierung des § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMG greift nicht ein, wenn die geltend gemachte Anpassung nicht auf einer Monografieanpassung beruht.

Tenor

Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen. Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstre- ckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Rubrum

Tatbestand: Die pharmazeutische Unternehmerin I. zeigte im Juni 1978 das Arzneimittel „ I1. „ in der Darreichungsform Injektion mit dem wirksamen Bestandteil pro 100 ml: Protein Hydrolysat 1 % und dem Anwendungsgebiet „Flüssig- und Nähr- stoffersatz" an. Nach Antragsangaben war das Arzneimittel nicht beim Bundesge- sundheitsamt registriert. Bis auf eine Rechnung der Firma I. vom Sep- tember 1988 an eine Firma in Saudi Arabien für „I1. 1 g / 100 ml BP/USP .." finden sich keine weiteren Unterlagen über das Arzneimittel „ I1. „ in den Akten. Mit Änderungsanzeige vom 02.10.1989 wurde der Übergang der Zulassungsinhabe- rin auf die 1987 gegründete D. GmbH angezeigt. Die Klägerin stellte am 30.04.1990 den sog. Kurzantrag. Als arzneilich wirksamer Bestandteil war angegeben: 2 ml Injektionslösung enthalten: Eiweißhydrolysat (aus Kalbsthymus) 25,0 mg. Als Anwendungsgebiet war Nährstoffersatz aufgeführt und zu den Wirkungen des Arzneimittels war angegeben: Aminosäuresubstitution, Umstim- mung, Immunstimulierend. Sie zeigte am 10.05.1990 die Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile von Proteinhydrolysat 1 g in Proteinhydrolysat 25 mg und die Änderung der nicht wirksamen Bestandteile von 100 ml in 2,5 ml an. Die Klägerin teilte am 26.10.1991 mit, sie beabsichtige, die bisherige Indikation Nähr- stoffersatz einzuschränken und durch eine Erläuterung im Sinne einer Präzisierung zu ergänzen, da mit dem Präparat kein vollständiger Nährstoffersatz möglich sei. In ihrer Änderungsanzeige vom gleichen Tag zeigte sie die Änderung der Darrei- chungsform in Trockensubstanz und Lösungsmittel und die Änderung der Anwen- dungsgebiete in parenterale Nährstoffergänzung, z. B. bei Kachexie, Malnutrition, Tumoranorexie an.

Mit Änderungsanzeige vom 18.02.1992 wurde die Änderung der Bezeichnung des Arzneimittels in „U. 25 „ angezeigt.

Die Klägerin reichte am 27.10.1993 den sog. Langantrag für das streitgegen- ständliche Arzneimittel mit der Zusammensetzung: „Eine Durchstechflasche enthält: Eiweißhydrolysat aus Kalbsthymus 25 mg, eine Lösungsmittelampulle enthält: Natri- umchlorid 27 mg, Wasser für Injektionszwecke ad 3 ml". Das Arzneimittel wurde als verschreibungspflichtig deklariert. In der Gebrauchsinformation heißt es unter Zu- sammensetzung: „Eine Injektionsflasche mit 25 mg Trockensubstanz enthält 25 mg proteolytisches Thymushydrolysat (standardisierte, niedermolekulare Thymuspep- tidfrakton vom Kalb). Eine Ampulle mit 3 ml Lösungsmittel enthält 27 mg Natrium- chlorid."

Im April 1996 reichte die Klägerin Unterlagen betreffend Untersuchungen zur BSE Sicherheit ein. Hierin wurde der Herstellungsprozess des klägerischen Arzneimittels u. a. beschrieben als Schockgefrieren der Thymusdrüsen, Herstellung einer Thymuspeptid-Salz-Mischung sowie Ultrafiltration bei 100kDalton und 10 kDalton Ausschlussvolumen. Am 22.01.2001 und 27.06.2001 reichte die Klägerin die geänderten Unterlagen zu ihrem Antrag gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein. Hierbei gab sie als arzneilich wirksamen Bestandteil an: „Eine Injektionsflasche mit 25 mg Trockensub- stanz enthält: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Thymostimulin (Thymus-Ultrafiltrat vom Kalb; standardisierte, niedermolekulare Thymuspeptidfraktion vom Kalb) 25 mg". Zur Wirkung des Arzneimittels war angegeben: Substitution der Thymuspeptid- fraktion, Umstimmung, immunstimulierend. Zur Verkaufsabgrenzung war angegeben: apothekenpflichtig.

In ihrer medizinischen Stellungnahme vom 22.08.2001 führte das Bundesinstitut für Arzneimittel- und Medizinprodukte (BfArM) aus, das streitgegenständliche Arzneimittel stimme mit dem angezeigten Präparat hinsichtlich Zusammensetzung und Anwendungsgebiet nicht überein. Die therapeutische Wirksamkeit in der beanspruchten Indikation (parenterale Nährstoffergänzung) sei unzureichend be- gründet.

Das BfArM setzte der Klägerin unter Hinweis auf die beabsichtigte Versagung der beantragten Nachzulassung mit Anhörungsschreiben vom 03.04.2003 eine Mängelbeseitigungsfrist von einem Monat und hörte sie zur Anordnung der sofortigen Vollziehung gem. § 105 Abs. 5 b) Satz 2 AMG i. V. m. § 80 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 VwGO an. Zum Mängelbericht nahm die Klägerin mit Schreiben vom 02.05.2003 wie folgt Stel- lung: Seit Einführung des Präparates durch die D. GmbH (jetzt D1. AG) seien der Wirkstoff und die Herstellung des Präparates nicht verändert worden. Es sei nur eine Konkretisierung der Bezeichnung des Wirkstoffs vorgenommen worden. Bei dem klägerischen Präparat handele es sich um ein Protein- Hydrolysat entspre- chend der von der Beklagten zitierten USP-Monographie. Das klägerische Arzneimit- tel enthalte die kurzkettigen (niedermolekularen) Peptide und Aminosäuren, wie es in der USP-Monographie angegeben worden sei. Durch die natürliche enzymatische Hydrolyse (die in allen Zellen vorkommenden Proteasen würden bei der Zellzerstö- rung aktiv) würden während der Herstellung des Wirkstoffs von U. 25 . die im Thymus vorkommenden Peptide Thymopoietin und Thymosin alpha 1 abgebaut und seien somit im Hydrolysat nicht nachweisbar. Diese Herstellungsstufe entspreche der USP-Monographie („...durch saure, enzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse hergestellt wird..."). Hinsichtlich des Anwendungsgebietes führte die Klägerin aus, die jetzige wie auch die ursprüngliche Form des streitgegen- ständlichen Arzneimittels diene sowohl der Substitution von kurzkettigen Peptiden als auch der partiellen Zufuhr von Aminosäuren. Beide Teilindikationen seien Bestandteil der ursprünglichen Indikation gewesen. Durch die Änderungsformulierung habe man nur eine AMG-konforme Einschränkung der ursprünglichen Indikation innerhalb des identischen Therapiegebietes nach § 29 Abs. 2 a) Nr. 1 AMG durchgeführt. Im kläge- rischen Arzneimittel seien die typischen Peptide wie Thymopoietin und Thymosin alpha 1, die allein zum Zweck der Peptid-Substitution dem menschlichen Körper zu- geführt würden, nicht vorhanden. Die 1978 angezeigte Indikation sei, wie vom BfArM zutreffend angemerkt, unglücklich formuliert gewesen, da mit 1 g eines Protein Hydrolysats und 100 ml Wasser kein Nährstoff- und Flüssigkeitsersatz zu erzielen gewesen sei. Bei der ursprünglich angegebenen Indikation hätte eigentlich angezeigt werden müssen, dass es sich zwangsweise aufgrund der Wirkung des Organ- Hydrolysats (kurzkettige bzw. niedermolekulare Peptide) um eine „Nährstoffergän- zung" und zwar mit der Wirkung „Stärkung der Körperabwehrkräfte/Umstimmung" gehandelt habe. Das klägerische Arzneimittel würde von der Ärzteschaft hauptsäch- lich bei Risikopatienten zur Nährstoffergänzung eingesetzt. In der medizinischen Stellungnahme des BfArM vom 28.05.2003 führte dieses aus, der ursprüngliche Wirkstoff sei ein „Proteinhydrolysat" bzw. ein „Proteinhydrolysat aus Kalbsthymus" (wobei allerdings bezweifelt werde, ob das Präparat früher Thymus enthalten habe, wenn es überhaupt je in dieser Form auf dem Markt gewesen sei) in einer Konzentration von 1 % (10 mg/ml) gewesen. Das streitgegenständliche Präparat enthalte laut Schreiben vom 24.04.1996 einen ultrafiltrierten Thymus-Flüssigextrakt und sei damit geändert worden. Aus dem nicht näher definierten Hydrolysat sei eine einheitliche Peptidfraktion geworden. Das Herstellungsverfahren mache deutlich, dass mit der Elimination von Bestandteilen des Wirkstoffs nicht nur z. B. Aminosäuren, deren Wirkung ursprünglich herausgestellt worden sei, entfernt worden seien, sondern auch eine Konzentrierung des nun angegebenen neuen Wirkstoffs, des Thymostimulins, erfolgt sei. Das Herstellungsverfahren sei geändert und die Hydrolyse durch Salzfällung und Ultra- filtration ersetzt worden. Die Angabe der pharmazeutischen Unternehmerin, es handele sich weiterhin um ein Proteinhydrolysat nach USP, stehe im Gegensatz zur Angabe, dass keine aktive Hydrolyse durchgeführt werde und es sich um eine e- lektrophoretisch einheitliche Bande handele. Die Bezeichnung „Nährstoffergänzung" sei irreführend. Das Präparat sei in der vorlie- genden Zusammensetzung weder zur Ernährung noch zur Nährstoffergänzung geeignet. Die darin enthaltene Menge an Peptiden sei mit 25 mg völlig unzureichend. Aus dem Hinweis in der Fachinformation auf Tymostimulin, einer hormonell und immunologisch wirksamen Substanz, sowie den eingereichten Gutachten werde ersichtlich, dass eine Therapie mit Thymuspeptiden angestrebt werde, nicht jedoch eine Zufuhr von Nährstoffen, für die dieses Präparat ungeeignet sei.

Das BfArM versagte mit Bescheid vom 12.01.2004 die Nachzulassung, da der Verlängerungsantrag unzulässig sei. Mit dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung sei der Wirkstoff gegenüber der Anzeige nach § 105 Abs. 2 AMG (sog. 78-er Anzeige) unzulässig ausgetauscht worden. Die mit Änderungsanzeige vom 25.10.1991 angezeigte Änderung des Anwendungsgebietes sei nach § 105 Abs. 3a Nr. 5 AMG unzulässig. Das Arzneimittel bedürfe gem. § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG der Neuzulassung.

Die Klägerin hat am 28.01.2004 Klage erhoben. Sie trägt vor, Wirkstoff und Herstellung des 1978 angezeigten Arzneimittels seien bis heute unverändert geblieben. Die Angaben im Kurz- und Langantrag betreffend den arzneilich wirksamen Bestandteil Eiweißhydrolysat (aus Kalbsthymus) dienten nur der Spezifizierung und Präzisierung der Deklaration entsprechend der tatsächlich verwendeten Eiweißstoffe, ein Austausch des arzneilich wirksamen Bestandteils sei damit nicht verbunden gewesen. Thymostimulin sei ein Proteinhydrolysat, das als sog. Spontanhydrolysat bei der Extrahierung des Rohmaterials ohne Zusatz von Protease-Hemmern durch die in den Kalbsthymuszellen vorhandenen Enzyme spontan entstehe. Aus dem Spontan- Hydrolysat werde durch Ultrafiltration mit 10kD-Ausschlussgrenze der Wirkstoff Thymostimulin hergestellt. Die Ultrafiltration diene zur Abtrennung von noch vorhandenen höher molekularen Eiweiß-Substanzen, so dass am Ende der Filtration im Ultrafiltrat nur Substanzen wie Aminosäuren und kurzkettige Peptide im Produkt übrig blieben. Das streitgegenständliche Arzneimittel zeichne sich dadurch aus, dass es mit einfacher Methode eine eiweißfreie niedermolekulare lösliche und auch parenteral applizierbare Peptidfraktion enthalte und daher hervorragend verträglich sei. Das Herstellungsverfahren für den Thymus-Extrakt mit dem Namen Thymostimulin existiere schon mindestens 25 Jahre und sei von der Klägerin nie geändert worden. Die Herstellung des Produktes sei immer ein kompliziertes Herstellungs- und Reinigungsverfahren gewesen und habe eine Hydrolyse beinhaltet. Später sei bei der Umstellung auf einen Trockenextrakt lediglich eine zusätzliche Gefriertrocknung eingeführt worden. Der Beklagten sei zuzustimmen, dass der 1978 für das streitgegenständliche Arzneimittel übliche Begriff Hydrolysat aus heutiger Sicht irreführend erscheine. Entsprechend der USP-Monographie finde eine enzymatische Hydrolyse statt. Es erfolge aber keine Aufspaltung eines Großteils der Proteine (z. B. durch saure Hydrolyse). Dies auch, weil dadurch größere Bestandteile des Produktes, die in dem Arzneimittel vorhanden seien, zerstört würden. Vor diesem Hintergrund sei im Herstellungsverfahren nie eine Hydrolyse benannt worden. Es werde bereits vor 1978 und auch heute noch ein „Hydrolysat" aus Kalbsthymus verwendet bzw. hergestellt. Es sei lediglich die Bezeichnung des Inhaltsstoffes seit 1999 in Thymostimulin verändert worden. Die allgemeingültige INN-Bezeichnung Thymostimulin bestehe erst seit Anfang der 80er Jahre. Es sei zwar richtig, dass im Rahmen von Untersuchungen zur BSE-Sicherheit geplant und der Beklagten zunächst auch so mitgeteilt worden sei, eine Ultrafiltration durchzuführen und Bestandteile (Salz, Aminosäuren und Peptide) unter 1000 Dalton abzutrennen. Das Dialyseverfahren (Entsalzung) sei jedoch beibehalten worden. Eine Ultrafiltration mit 1000 Dalton im Rahmen der Herstellung des Fertigarzneimittels sei nie durchgeführt worden. Es werde lediglich eine Ultrafiltration mit einer Ausschlussgrenze von 10.000 Dalton durchgeführt, wodurch kurzkettige Verbindungen nicht eliminiert würden. Dementsprechend habe das Arzneimittel keine Änderung seiner Zusammensetzung erfahren.

Die Klägerin habe nicht das Anwendungsgebiet geändert. Bei der Änderungsanzeige 1991 habe es sich um eine zulässige Einschränkung der ursprünglichen Indikation von der allgemeineren Formulierung „Nährstoffersatz" zu einer eingeschränkten Formulierung „Nährstoffergänzung" gehandelt. Das streitgegenständliche Präparat habe von Anfang an Thymostimulin zur Nährstoffergänzung enthalten. Es sei bei diesem Anwendungsgebiet nach wie vor der gleiche Anwendungsbereich betroffen.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 12.01.2004 zu verpflichten, über den Verlängerungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Die Beklagte bestreitet, dass der Wirkstoff und das Herstellungsverfahren des streitgegenständlichen Arzneimittels seit mehr als 25 Jahren unverändert sei. Ausweislich der Anzeige vom 26.06.1978 habe das Arzneimittel ein Proteinhydroly- sat 1 % enthalten. Die Rechnung der Firma I. vom 20.09.1988 weise ebenfalls 1 % (1 g/100 ml) aus. Das Arzneimittel sei von der Firma I. als Proteinhydrolysat gemäß dem Verfahren des US-Amerikanischen Arzneibuches USP bezeichnet worden. In der USP sei Protein- Hydrolysat wie folgt definiert: „ I1. Inj. ist eine sterile Lösung von Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die das ungefähre nutritive Äquivalent von Casein, Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen geeigneten Protein darstellen, aus dem es durch saure, enzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse hergestellt wird." Keines der von der Klägerin mitgeteilten Herstellungsverfahren schließe eine Hydrolyse ein. Ausweislich der von der Klägerin eingereichten Unterlagen zur BSE-Sicherheit vom 24.04.1996 werde eine Hydrolyse weitgehend verhindert (Schockfrieren). Etwaige dennoch „spontan" entstehende Aminosäuren würden durch das beschriebene Verfahren entfernt. Der nunmehrige Vortrag der Klägerin, dass die zum Beleg der BSE-Sicherheit eingereichte Beschreibung des Herstellungsverfahrens nicht dem tatsächlichen Verfahren entsprochen habe, vielmehr ein anderes Verfahren angewendet worden sei und noch angewendet werde, begründe Zweifel an den Ausführungen der Klägerin. Der Vortrag lasse nur den Schluss zu, dass es sich bei dem 1978 angezeigten Arzneimittel um ein Proteinhydrolysat gehandelt habe und in der Folgezeit ein anderes Arzneimittel entsprechend dem vorliegend beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt worden sei, wobei keine Hydrolyse benutzt worden sei und dieses Arzneimittel unter Nutzung der fiktiven Zulassung des Altarzneimittels auf den Markt gebracht worden sei. Für die Änderung des Herstellungsverfahrens spreche jedenfalls die Tatsache, dass der Wirkstoff nunmehr als Thymusultrafiltrat bezeichnet werde.

Soweit die Klägerin statt der ursprünglich beanspruchten Indikation „Flüssigkeits- und Nährstoffersatz" nunmehr „parenterale Nährstoffergänzung" beanspruche, liege hierin eine Änderung des Anwendungsgebietes. Als Nährstoffersatz sei die Gabe der mit dem Arzneimittel zugeführten Menge an Peptiden und Aminosäuren viel zu gering. Die von der Klägerin eingereichten Gutachten sowie auch die Studie zur Wirksamkeit bei Thymophysin bei Leberkarzinom belegten eindeutig, dass keine Ernährung oder Nährstoffergänzung beabsichtigt sei, sondern eine spezifische immunologische Therapie, da Thymostimulin als ein immunologisch wirksames Peptid bei einer Vielzahl von Erkrankungen mögliche therapeutische Wirkungen besitze. Die Verwendung von hormonell oder immunologisch aktiven Peptiden zum Nährstoffersatz oder zur Nährstoffergänzung sei daher irreführend.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte und den vorgelegten Verwaltungsvorgang sowie auf die Gerichtsakte nebst Verwaltungsvorgang im Verfahren 7 K 7189/04 betreffend U. 50 .

Entscheidungsgründe

Die Klage ist unbegründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Nachzulassungsantrags. Der Bescheid des BfArM vom 12.01.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Eine Verlängerung der fiktiven Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels U. 25 nach § 105 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist nicht mög- lich. Es erscheint bereits fraglich, ob für das Arzneimittel überhaupt eine fiktive Zulassung entstanden ist. Nach § 105 Abs. 1 AMG (vor dem 5. AMG ÄndG vom 09. August 1994: Art 3 § 7 Abs. 1 AMGNG) gelten Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1 sind und sich am 01. Januar 1978 im Verkehr befin- den, als zugelassen, wenn sie sich am 01. September 1976 im Verkehr befinden oder aufgrund eines Antrags, der bis zu diesem Zeitpunkt gestellt ist, in das Spezialitätenregister nach dem Arzneimittelgesetz 1961 eingetragen werden. Die Arzneimittel müssen nach Abs. 2 der Vorschrift innerhalb einer Frist von 6 Monaten seit dem 01. Januar 1978 der zuständigen Bundesoberbehörde unter Mitteilung der Bezeichnung, der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge und der Anwendungsgebiete angezeigt werden. Dass diese Voraussetzungen erfüllt sind, ist hier nicht feststellbar. Zwar hat die Rechtsvorgängerin der Klägerin am 30. Juni 1978 ein seinerzeit „ -I1. „ bezeichnetes Präparat als ein im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel gemäß Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMGNG beim damaligen Bundesgesundheitsamt angezeigt. Es ist jedoch unklar, ob sich das nicht in das Spezialitätenregister eingetragene Arzneimittel zu den im Gesetz genannten Zeitpunkten im Verkehr befunden hat. Die Verwaltungsvorgänge enthalten insoweit keine Anhaltspunkte. Unterlagen, ob und in welcher Zusammensetzung sich das Präparat vor dem Erwerb der Zulassung von der nunmehrigen Schwesterfirma I. durch die Klägerin im Jahre 1989 im Verkehr befand, hat die Klägerin nicht vorzulegen vermocht. Soweit die Klägerin in der mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen hat, es dürfte sich insoweit um ein Exportarzneimittel gehandelt haben, kann dies für die Entstehung der fiktiven Zulassung nicht genügen. Zwar spricht viel dafür, dass eine fiktive Zulassung auch bei Exportarzneimitteln entstehen konnte, zumal § 105 Abs. 1 AMG, im Gegensatz zu anderen Vorschriften des AMG, nicht fordert, dass sich das Arzneimittel „im Geltungsbereich des Gesetzes" im Verkehr befunden hat. Erforderlich ist jedoch jedenfalls, dass das Mittel im Geltungsbereich des Gesetzes hergestellt und sich zu den im Gesetz genannten Stichtagen im Ausland im Verkehr befunden hat. vgl. in diesem Sinne Sander, AMG, § 105 Anmerkung 3. Hierfür ist aber nichts vorgetragen noch sonst etwas ersichtlich. Die Frage kann letztlich offen bleiben. Denn selbst wenn für das angezeigte Präparat im Jahre 1978 eine fiktive Zulassung entstanden wäre, so wäre diese inzwischen erloschen. Nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG (Artikel 3 § 7 Abs. 3 AMGNG) erlischt die Zulassung eines nach Abs. 2 fristgerecht angezeigten Arzneimittels am 30. April 1990, es sei denn, dass ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder auf Registrierung vor dem Zeitpunkt des Erlöschens gestellt wird, oder das Arzneimittel durch Rechtsverordnung von der Zulassung oder Registrierung freigestellt ist. Hiernach ist die Zulassung für das Arzneimittel „ I1. „ am 30. April 1990 erloschen. Zwar ist für das Arzneimittel am 30. April 1990 ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung (sogenannter Kurzantrag) bei der Beklagten eingegangen und es sind mit dem sog. Langantrag die gem. § 105 Abs. 4 AMG die erforderlichen Unterlagen eingereicht worden. Der Verlängerungsantrag sowie die Unterlagen bezogen sich jedoch nicht auf das angezeigte, sondern auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel, das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst ist und daher der Neuzulassung gem. § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG bedarf.

Die Kammer ist davon überzeugt, dass eine Identität des 1978 angezeigten Arzneimittels mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel hinsichtlich des arzneilich wirksamen Bestandteils sowie hinsichtlich des Anwendungsgebietes nicht vorliegt. Die Kammer zieht zunächst aus der Tatsache, dass der Verkaufspreis des fiktiv zugelassenen Arzneimittels der I. und des von der Klägerin verkauften streitgegenständlichen Arzneimittels ausweislich der vorgelegten Rechnungen erheblich differiert, den Schluss, dass es sich um verschiedene Arzneimittel handelt. So hat das 1988 nach Saudi Arabien verkaufte Arzneimittel pro Injektionseinheit 3,50 DM gekostet, während das 1993 verkaufte streitgegenständliche Arzneimittel pro Injektionsflasche 43,31 DM kostete. Eine solche erhebliche Preisdifferenz lässt sich weder durch die Inflationsrate, allgemeine Preiserhöhungen noch durch angebliche Billigverkäufe ins Ausland erklären. Die Argumentation der Klägerin, nach der die durch den allgemeinen technisch-wissenschaftlichen Fortschritt notwendigen Investitionen, die Einführung der Gefriertrocknung durch die Klägerin und die damit verbundenen Kosten innerhalb von 5 Jahren zu einer solchen Preissteigerung geführt haben sollen, ist nicht nachvollziehbar. Die in der mündlichen Verhandlung geschilderte kostenintensive Herstellung ist im Hinblick auf den wirtschaftlichen Nutzen vor allem deswegen nicht nachvollziehbar, weil der arzneilich wirksame Bestandteil sowie die Anwendungsgebiete seit der 78' Anzeige gleichgeblieben sein sollen.

Die Kammer geht daher davon aus, dass die Klägerin mit Zulassungsübergang ein neues, teureres Präparat auf den Markt gebracht hat, das mit dem 1978 angezeigten Präparat nicht übereinstimmt. Hierfür spricht die Stellungnahme der Klägerin vom 2.05.2003: „Seit Einführung des Präparates durch die D1. (jetzt D3. AG) wurde die Herstellung nicht verändert." Die Erklärung lässt den Schluss zu, dass nicht das ursprünglich 1978 angezeigte Präparat - I1. - übernommen, sondern ein neues Präparat auf den Markt gebracht wurde. Da die D. GmbH, aus der die Klägerin hervorgegangen ist, 1987 gegründet wurde, kann das streitgegenständliche Arzneimittel erst danach eingeführt worden sein. Das 1978 angezeigte Arzneimittel I1. wurde hingegen von der Firma I. vertrieben, welche erst 1990 von Dr. M. , dem Vorstandsvorsitzenden der Klägerin, übernommen worden ist. Nach Auffassung der Kammer spricht weiterhin für ein nach der 78'er Anzeige geändertes Arzneimittel, dass nach Zulassungsübergang die Hydrolyse bei der Herstellung weggefallen und dadurch der arzneilich wirksame Bestandteil geändert worden ist. Die Ausführungen der Klägerin über das seit 1978 durchgeführte Herstellungsverfahren sind unklar, teilweise widersprüchlich und für die Kammer nicht nachvollziehbar. Legt man die Rechnung der Firma I. aus 1988 zugrunde - weitere Unterlagen stehen der Kammer nicht zur Verfügung -, wurde das Proteinhydrolysat nach dem Verfahren des US-Amerikanischen Arzneibuches USP hergestellt. In der USP ist Protein- Hydrolysat definiert als eine sterile Lösung von Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die das ungefähre nutritive Äquivalent von Casein, Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen geeigneten Protein darstellen, aus dem es durch saure, enzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse hergestellt wird. Die Kammer vermag der Behauptung der Klägerin, nach der eine Hydrolyse immer, also auch nach Zulassungsübergang, stattgefunden habe, nicht zu folgen. Unterlagen über das Herstellungsverfahren nach Zulassungsübergang auf die Klägerin sind im Verwaltungsverfahren zunächst nicht vorgelegt worden. Die Klägerin hat das Herstellungsverfahren für das streitgegenständliche Arzneimittel 1996 mit den Unterlagen zur BSE Sicherheit beschrieben. Danach ist eine Hydrolyse, also die Spaltung einer chemischen Verbindung durch Reaktion mit Wasser und damit die Aufspaltung in Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, aber nicht erfolgt. Diese lässt sich weder dem 1996 beschriebenen Herstellungsverfahren entnehmen, was die Klägerin nicht umgesetzt haben will, noch dem im Klageverfahren dargelegten Herstellungsverfahren, wonach die Herstellung von Thymophysin durch eine Salzfällung, Dialyse und Ultrafiltration erfolgt. Eine Hydrolyse nach der USP Monographie wird nicht beschrieben, ein Protein Hydrolysat nach USP wird von der Klägerin demzufolge nicht produziert. Soweit die Klägerin zur Herstellung des Präparates ausführt, die Herstellung des Produkts sei immer ein kompliziertes Herstellungs- und Reinigungsverfahren gewesen und habe eine Hydrolyse beinhaltet. ...im Herstellungsverfahren sei nie eine Hydrolyse benannt worden, sind ihre Ausführungen in sich widersprüchlich und insoweit unzutreffend, als die vorherige Zulassungsinhabern in ihrer Rechnung 1988 ausdrücklich das Hydrolyseverfahren nach BP/USP angab. Der Vortrag der Klägerin, es erfolge eine spontane natürliche enzymatische Hydrolyse, steht im Gegensatz zu ihrer Behauptung, es erfolge eine Hydroslyse nach der USP Monographie, da diese eine Herstellung, also einen aktiven Prozess der Hydrolyse vorsieht. Entsprechendes gilt für ihre Ausführungen, nach denen einerseits eine Aufspaltung eines Großteils der Proteine (z. B. durch saure Hydrolyse) nicht erfolgt und andererseits auch heute noch ein Hydrolysat aus Kalbsthymus verwendet bzw. hergestellt wird. Dass das Herstellungsverfahren geändert worden ist und diese Änderung zu einem anderen Wirkstoff des streitgegenständlichen Arzneimittels geführt hat, zeigt sich auch darin, dass die Klägerin in ihren 1999 eingereichten Textentwürfen den Wirkstoff des Arzneimittels mit „Thymostimulin" bezeichnet hat. Die Kammer sieht hierin nicht lediglich eine Veränderung der Bezeichnung des Inhaltsstoffes entsprechend der allgemeingültigen INN-Bezeichnung für Thymostimulin sondern, schließt aus dieser Anzeige, dass sich der Wirkstoff von dem ursprünglich angezeigten Proteinhydrolysat in eine einheitliche Peptidfraktion geändert hat. Bei Thymostimulin handelt es sich nämlich um ein Polypeptid aus der Thymusdrüse. Ein Polypeptid ist ein Peptid, das aus 10 bis max. 100 Aminosäuren besteht, die über Peptidverbindungen kettenförmig miteinander verknüpft sind, und das an seinem Ende nur eine freie alpha-Aminogruppe und eine freie alpha-Carboxylgruppe enthält. Da die Hydrolyse die Spaltung einer chemischen Verbindung durch Reaktion mit Wasser ist, führte diese Herstellung bei dem 1978 angezeigten I1. dazu, die im Ausgangsmaterial enthaltenen Proteine und langkettigen Peptide in die genannten Aminosäuren und kurzkettigen Peptide aufzuspalten. Wird nunmehr von der Klägerin mit Thymostimulin ein Polypeptid angezeigt, spricht dies dafür, dass eine Aufspaltung nicht erfolgt ist und damit der Wirkstoff in seiner unveränderten Form erhalten bleibt. Eine Hydrolyse, die das Thymostimulin zerstören würde, ist nicht durchgeführt worden. Ein Proteinhydrolysat, wie es 1978 angezeigt wurde, wird demzufolge nicht hergestellt.

Der Wirkstoff ist von der Klägerin geändert worden. Da diese Änderung nicht unter den in § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 - 5 AMG gefassten Voraussetzungen, etwa wegen Monographieanpassung, erfolgt ist und damit unzulässig ist, ist die fiktive Zulassung gem. § 105 Abs. 1 AMG erloschen und eine Neuzulassung gem. § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG erforderlich.

Im Zusammenhang mit der Änderung des Wirkstoffs hat die Klägerin auch eine Erweiterung des Anwendungsgebietes vorgenommen, die gem. § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG (in der Fassung des 4. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11.04.1990) unzulässig ist und eine Neuzulassung erfordert. § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 ( Art. 3 § 7 Abs. 3a S. 2 Nr. 5 AMGNG) greift bereits deswegen nicht ein, weil es an einer Monografieanpassung fehlt. Während die Firma I. in ihrer Anzeige 1978 als Anwendungsgebiet: Flüs- sig- und Nährstoffersatz angab, hat die Klägerin im Kurzantrag 1990 als Anwendungsgebiet Nährstoffersatz und als Wirkung Aminosäuresubstitution, Umstimmung, Immunstimulierend, und mit Änderungsanzeige 1991 Parenterale Nährstoffergänzung z. B. bei Kachexie, Malnutrition, Tumoranorexie angezeigt. Damit hat die Klägerin insoweit eine Änderung im Sinne einer Erweiterung des Anwendungsgebietes vorgenommen, als die Zulassungsbehörde eine neue Nutzen- Risiko-Abwägung unter Zugrundelegung anderen bzw. weiteren wissenschaftlichen Erkenntnismaterials zu treffen hat. Der Argumentation der Klägerin, es handele sich bei dem 1991 angezeigten Anwen- dungsgebiet um eine Konkretisierung des 1978 angezeigten Anwendungsgebietes „Flüssigkeits- und Nährstoffersatz" folgt die Kammer nicht. Die nunmehr beanspruchte Indikation zielt nämlich auf eine spezifische Therapie eines eingeschränkten Patientenkreises mit gestörtem Immunsystem. Es handelt sich nicht - mehr - um den Flüssigkeits- oder Nährstoffersatz bei einem größeren, an Proteinmangel leidenden Personenkreis. Dies wird bereits dadurch deutlich, dass die im Arzneimittel enthaltene Menge an Peptiden mit 25 mg für den Nährstoffersatz völlig unzureichend ist, da diese Menge bei einem Tagesbedarf von ca. 50 g Protein (dessen Bausteine Peptide bzw. Aminosäuren sind) etwa 0,05 % des Eiweißbedarfs eines gesunden Erwachsenen entsprechen. Die Klägerin hat selbst in ihrem Schreiben vom 26.10.1991 eingeräumt, dass mit dem Präparat kein vollständiger Nährstoffersatz möglich ist. Die Klägerin hat damit das bisherige Anwendungsgebiet verlassen. Soweit die Klägerin unter parenteraler Therapie besondere therapiebedürftige Krankheitsformen - Kachexie, Malnutrition, Tumoranorexie - gefasst und damit die Anwendung für einen speziellen Patientenkreis hervorgehoben wird, hat sie das Anwendungsgebiet erweitert. Das Arzneimittel dient mit dem angezeigten Flüssigkeits- und Nährstoffersatz durch Injektion nicht mehr einem weitgefassten Anwendungsbereich und Anwenderkreis, sondern zielt mit seiner immunologischen Wirkung auf eine spezifische Therapie einer besonderen, insbesondere infolge Tumorleidens geschwächten Patientengruppe. Dies unterstreichen auch die von der Klägerin vorgelegten Gutachten, die im Rahmen einer erneuten Nutzen-Risiko-Abwägung zu überprüfen sind. Die immunstimulierende Wirkung hat die Klägerin bereits im Kurzantrag hervorgehoben und im Langantrag nochmals in der Gebrauchsinformation unter Eigenschaften hervorgehoben. Letztendlich ist die damit angezeigte Erweiterung des Anwen- dungsgebietes eine Folge der Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils, da aufgrund der Hydrolyse durch die Spaltung des Ausgangsmaterials in Aminosäuren und kurzkettige Peptide die Aminosäuresubstitution erreicht wird, was mit Thymostimulin als einem Polypeptid nicht möglich ist. Entsprechend hat die Klägerin in ihren Unterlagen zum 10. ÄGAMG von 2001 als Wirkung des Arzneimittels nunmehr Substitution der Thymuspeptidfraktion, Umstimmung, Immunstimulierend und nicht mehr Aminosäuresubstitution angegeben.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.