AMG-Indikationserweiterung: Schlaganfallrisiko bei Hypertonie mit LVH nicht hinreichend belegt

Verwaltungsgericht Köln · 7 K 5746/03 · 08.01.2007

KI-Zusammenfassung

Die Klägerin begehrte die Genehmigung einer Indikationserweiterung für ein Losartan-Arzneimittel zur Senkung des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit EKG-Kriterien einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH), gestützt auf die LIFE-Studie. Das BfArM lehnte dies (bis auf eine redaktionelle Klarstellung zur essentiellen Hypertonie) ab. Das VG Köln wies die Klage ab, weil die therapeutische Wirksamkeit für das beanspruchte zusätzliche Anwendungsgebiet nach gesichertem wissenschaftlichem Stand nicht ausreichend begründet sei (§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG). Aus der LIFE-Studie lasse sich ein spezifischer Zusatznutzen gerade für die Untergruppe „Hypertonie mit LVH“ nicht mit hinreichender Wahrscheinlichkeit ableiten, u.a. wegen Hinweisen auf eine möglicherweise allgemein schlechtere Schlaganfallprävention unter Atenolol (Metaanalyse).

Ausgang: Klage auf Genehmigung einer Indikationserweiterung mangels hinreichend begründeter Wirksamkeit abgewiesen.

Abstrakte Rechtssätze

Eine Änderung/Erweiterung des Anwendungsgebiets innerhalb desselben Therapiegebiets bedarf nach § 29 Abs. 2a AMG der Genehmigung und ist zu versagen, wenn ein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt.

Die Genehmigung einer Indikationserweiterung ist nach § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG zu versagen, wenn die therapeutische Wirksamkeit für das beanspruchte Anwendungsgebiet nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist.

Für die ausreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im Rahmen einer beantragten Zulassungserweiterung trägt der Antragsteller die Darlegungs- und Beweislast; verbleibende wissenschaftliche Zweifel gehen zu seinen Lasten.

Die Aufnahme einer Untergruppe bereits zugelassener Patienten in ein eigenständiges Anwendungsgebiet setzt grundsätzlich den Nachweis eines spezifischen, von der allgemeinen Wirkung im zugelassenen Gebiet abhebbaren Zusatznutzens für diese Untergruppe voraus.

Eine Überlegenheit gegenüber einer Vergleichstherapie in einer Outcome-Studie belegt einen untergruppenspezifischen Zusatznutzen nicht, wenn ernsthafte Anhaltspunkte bestehen, dass die Differenz durch eine allgemein geringere Wirksamkeit der Vergleichstherapie (und/oder andere nicht untergruppenspezifische Faktoren) erklärbar ist.

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand

Die Klägerin begehrt von der Beklagten die Zustimmung zur Erweiterung der Anwendungsgebiete für die im April 1998 zugelassenen Arzneimittel M. 12,5 mg Start und M. 50 mg.

Am 30. August 2002 zeigte die Klägerin für diese Arzneimittel unter anderem eine Änderung der Anwendungsgebiete und der Dosierung an. Die Anwendungsgebiete wurden um folgende Indikation erweitert:

„Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie Zur Risikoreduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität - gemessen als Reduktion der kombinierten Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt - bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (siehe auch unter Nr. 13.1 Pharmakologische Eigenschaften)"

Dem Antrag waren ein Sachverständigengutachten, eine Dokumentation sowie geänderte Texte für die Fach- und Gebrauchsinformation beigefügt. Die Erweiterung der Anwendungsgebiete war insbesondere auf eine pivotale kontrollierte Studie gestützt, die den Effekt von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf die kardiovaskuläre Morbidität/Mortalität an hypertensiven Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) untersucht (LIFE-Studie).

Das Bundesinstitut für Arzneimittelwesen und Medizinprodukte (BfArM) holte ein Sachverständigengutachten von Frau Dr. Hertrampf zur Zulässigkeit der Erweiterung der Anwendungsgebiete ein. Diese kam in ihrem Gutachten zu dem Ergebnis, dass auch bei einer positiven Bewertung der LIFE-Studie eine Erweiterung der Anwendungsgebiete nicht akzeptiert werden könne. Diese Studie sei lediglich eine weitere Interventionsstudie, die den Blutdruck als Surrogatparameter für kardiovaskuläre Morbidität/Mortalität bestätige. Für die Indikation „essentielle Hypertonie" sei das Arzneimittel aber bereits zugelassen. Die Ergebnisse der Studie könnten nur unter dem Punkt „Pharmakologische Eigenschaften" in der Fachinformation aufgeführt werden.

Mit Bescheid vom 29. November 2002, der der Klägerin am gleichen Tag vorab per Telefax übermittelt wurde, verweigerte das BfArM die Zustimmung zu den am 30. August 2002 angezeigten Änderungen der Anwendungsgebiete, der Dosierung sowie der Art und Dauer der Anwendung. Zur Begründung führte es im Wesentlichen aus: Die Behauptung der Klägerin, dass die Risikoreduzierung durch Losartan gegenüber Atenolol unabhängig von der Blutdrucksenkung sei, könne auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen nicht nachvollzogen werden. Der systolische Blutdruck sei in der Losartan-Gruppe signifikant niedriger gewesen; auch hätten die Patienten der Losartan-Gruppe nach 4 und 4,5 Jahren statistisch signifikant häufiger den Zielblutdruck erreicht. Weiterhin sei der Unterschied der beiden geprüften Gruppen zwar bezüglich des primären kombinierten Endpunktes kardiovaskuläre Morbidität/Mortalität statistisch signifikant. Von den drei Komponenten des primären Endpunktes habe aber nur die Komponente Schlaganfall eine statistisch signifikante Überlegenheit von Losartan gegenüber Atenolol gezeigt. In der Komponente Myokardinfarkte habe die Losartan-Gruppe sogar schlechter abgeschnitten als die Vergleichsgruppe. Es fehlten außerdem unter anderem die Darstellung des Einflusses der Dosierung der Prüfmedikation und der Begleitmedikation auf die Blutdrucksenkung sowie Angaben zur Inzidenz tödlicher Myokardinfarkte und tödlicher Schlaganfälle. Unabhängig davon sei die Zustimmung zur Änderung der Anwendungsgebiete nicht möglich, weil die Endpunkte der Studie entsprechend der einschlägigen EU- Guideline on SPC nur in die Fachinformation aufgenommen werden könnten. Gegen die Versagung der Zustimmung legte die Klägerin am 23. Dezember 2002 Widerspruch ein, zu dessen Begründung sie im Wesentlichen ausführte: Aus der LIFE-Studie und auch aus den davon unabhängigen Literaturstellen ergebe sich, dass die drei Faktoren Blutdrucksenkung, Herzfrequenzminderung und Rückbildung der LVH alle einen Beitrag zum beobachteten Behandlungseffekt leisteten. Bei einer entsprechenden Bewertung der dafür relevanten Befunde, insbesondere der mit zeitvariierenden Kovarianten durchgeführten Analysen und der Ergebnisse ambulanter 24-Stunden-Blutdruckmessungen in einem Unterkollektiv der LIFE- Population ergebe sich, dass es höchst unwahrscheinlich sei, dass der für Losartan gezeigte Therapievorteil auf dem Unterschied beim systolischen Blutdruck in Höhe von 1.15 mmHg zugunsten von Losartan zurückzuführen sei. Dieser Unterschied erkläre allenfalls eine Reduktion des Schlaganfallrisikos von weniger als 5 %. In der Losartan-Gruppe sei aber eine Minderung des Schlaganfallrisikos von 25 % beobachtet worden. Außerdem sei aufgrund einer vor kurzem durchgeführten Metaanalyse davon auszugehen, dass das arithmetische Mittel aus systolischem und diastolischen Blutdruckwert zuverlässiger das Risiko eines Schlaganfalls beschreibe. Der fehlende Gruppenunterschied bei Myokardinfarkten lasse sich dadurch erklären, dass bei Losartan neben der Blutdrucksenkung die im Vergleich zu Atenolol zu beobachtende Rückbildung der LVH durch die bei Atenolol zu beobachtende Herabsetzung der Herzfrequenz kompensiert werde. Hinsichtlich der kardiovaskulären Todesfälle ergebe sich aus der LIFE-Studie ein gleichsinniger, wenn auch statistisch nicht signifikanter Behandlungsvorteil für die Losartan-Gruppe. Die tödlichen Myokardinfarkte seien nicht getrennt erfasst worden, weil eine Abgrenzung vom plötzlichen Herztod nicht zuverlässig möglich sei. Aufgrund dieser Gesichtspunkte sei es auch gerechtfertigt, die Anwendungsgebiete wie angezeigt zu erweitern. Die EU-Guideline on SPC verbiete keineswegs, Endpunkte einer Studie unter „Anwendungsgebiete" darzustellen; dies zeige auch die Zulassungspraxis des BfArM. Weiterhin enthielt die Widerspruchsbegründung unter anderem Angaben zum Einfluss der Dosierung der Prüfmedikation und der Begleitmedikation auf die Blutdrucksenkung.

Am 16. Mai 2003 wurde die Angelegenheit beim BfArM zwischen den Beteiligten mündlich erörtert.

Durch Widerspruchsbescheid vom 4. August 2003 gab das BfArM dem Widerspruch der Klägerin teilweise statt. Hinsichtlich der von der Klägerin begehrten Erweiterung der Anwendungsgebiete genehmigte es lediglich die Formulierung „Essentielle Hypertonie (nicht organisch bedingter Bluthochdruck; siehe auch unter 13.1 Pharmakologische Eigenschaften)". Im Übrigen wies es insoweit den Widerspruch zurück. Zur Begründung führte es ergänzend im Wesentlichen aus: Nach 4 Jahren und zum Studienende hin habe der Unterschied beim systolischen Blutdruck in der Losartan-Gruppe um 1.5 % niedriger gelegen (144,9 mmHg zu 146,4 mmHg). Bezüglich des Anteils an Patienten, die den Zielblutdruck erreicht hätten, habe durchgängig konsistent über den gesamten Studienverlauf ein Unterschied zugunsten der Losartan-Gruppe bestanden. Dieser sei zu mehreren Zeitpunkten (z.B. nach 4 und 4,5 Jahren) statistisch signifikant gewesen.

Mit ihrer am 3. September 2003 erhobenen Klage hat die Klägerin zunächst die Verpflichtung der Beklagten zur Zustimmung zur im Verwaltungsverfahren beantragten Erweiterung der Anwendungsgebiete begehrt. Zur Begründung tragen ihre Prozessbevollmächtigten unter anderem vor: Bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck und gleichzeitiger LVH bestehe sowohl ein erhöhtes kardio- als auch zerebralvaskuläres Risiko (z.B. Herzinfarkt oder Schlaganfall). Die mit einem mittleren Beobachtungszeitraum von 4,8 Jahren an 9.193 Hypertonikern mit dokumentierter LVH durchgeführte LIFE-Studie zeige, dass Losartan im Vergleich zu dem Betablocker Atenolol eine Risikoreduktion von 13 % erreiche. Das Risiko eines Schlaganfalls sei in der Atenolol-Gruppe um 25 % reduziert gewesen. Die Beklagte könne nicht geltend machen, die von der gewünschten Indikationserweiterung erfassten Patienten seien nur eine Untergruppe der an essentieller Hypertonie leidenden Patienten, denn dies werde dem durch die LIFE-Studie nachgewiesenem zusätzlichen Nutzen für die besonders gefährdete Gruppe der Patienten mit erhöhtem Blutdruck und LVH nicht gerecht. Die Klägerin habe den Nachweis erbracht, dass die eigentlich klinisch relevante Krankheit, insbesondere der Schlaganfall, verhindert oder reduziert werden könne. Es handele sich daher insoweit um eine Prophylaxe der durch die Studie erfassten Zielerkrankungen; insbesondere habe die Klägerin ausführlich dargelegt, dass die geringfügigen Unterschiede beim systolischen Blutdruck die erhöhte Risikoreduktion nicht erklären könne. Selbst wenn man die von der Beklagten angeführten Studien über den positiven Effekt der Senkung des systolischen Blutdrucks zugrunde lege, ergebe sich nur eine Senkung des Schlaganfallrisikos von 6 % bis 11,5 %. Der Behandlungsvorteil von Losartan bei Bluthochdruck mit LVH müsse auch im Anwendungsgebiet zum Ausdruck kommen. Es entspreche auch der Praxis der europäischen Zulassungsbehörde, die Ergebnisse sogenannter Outcome Studies im Abschnitt „Anwendungsgebiete" und nicht nur unter „Pharmakologische Eigenschaften" anzugeben. Weiterhin sei der zusätzliche Einsatz von Diuretika in der Losartan- und der Atenolol-Gruppe in etwa vergleichbar und könne den erheblichen Therapievorteil von Losartan nicht erklären. Es bestünden auch keine Anhaltspunkte für eine nur geringe Wirksamkeit von Atenolol bei der Verhinderung von Schlaganfällen. Aus der von der Klägerin vorgelegten Literaturanalyse ergebe sich, dass Atenolol im Vergleich zu Placebo das Schlaganfallrisiko wirksam reduziere. Betablocker seien nach wie vor ein Mittel erster Wahl zur Blutdrucksenkung, auch wenn sich in neueren Studien gezeigt habe, dass neuere Wirkstoffe den Betablockern bei der Reduktion unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse überlegen seien. Erst Recht habe man bei Studienbeginn davon ausgehen können, dass die Anwendung von Atenolol eine Standardtherapie darstelle, die als Vergleichsmedikation sinnvoll sei. Es gebe auch erhebliche Anhaltspunkte dafür, dass Losartan als Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist eine Reihe von positiven Wirkungen entfalte, die bei gleicher Blutdrucksenkung die bessere Reduktion unerwünschter Endpunkte erklären könnten; dazu zähle auch eine günstige Beeinflussung der LVH. Der Ansatz der LIFE-Studie habe darauf gegründet, dass die mit der LVH einhergehende erhöhte Morbidität und Mortalität zumindest teilweise auf die nachgewiesenen nicht hämodynamischen Wirkungen von Angiotensin II- Antagonisten zurückzuführen sei. Daher habe bei diesem Untersuchungskollektiv mit einem Therapievorteil gerechnet werden können, der über den aus der bloßen Blutdrucksenkung resultierenden Therapienutzen hinausgehen würde. Der in der LIFE-Studie erzielte Therapievorteil treffe daher speziell auf die untersuchte Risikopopulation zu und nicht einfach auf den normalen Hypertoniker. Ein über die Blutdrucksenkung hinausgehender Behandlungseffekt von Losartan auf die klinischen Endpunkte bei Hypertonikern ohne LVH sei noch nicht untersucht worden. Die Beklagte könne auch nicht geltend machen, die LVH sei durch EKG-Zeichen nicht hinreichend sicher feststellbar. Bei Patienten mit EKG-Zeichen einer LVH bestehe ein ganz erhebliches Mehrfachrisiko für Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Schlaganfall. Es lasse sich daher anhand des Nachweises einer LVH im EKG eine Zielpopulation mit hohem Risiko identifizieren. Der LVH-Nachweis im EKG sei daher sinnvoll und ausreichend für die Definition der Zielpopulation der LIFE-Studie. Der Nachweis einer LVH durch EKG-Zeichen sei auch im Klinikalltag wissenschaftlich, medizinisch und wirtschaftlich angemessen und ausreichend. In der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin die Klage geändert.

Die Klägerin beantragt,

den Bescheid der Beklagten vom 29. November 2002, in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 4. August 2003 insoweit aufzuheben, als die Beklagte eine Indikationserweiterung basierend auf den Ergebnissen der LIFE-Studie versagt hat und die Beklagte zu verpflichten, für das Arzneimittel M. 12.5 mg Start, Filmtabletten, und M. 50 mg, Filmtabletten, der Erweiterung der Indikation mit folgendem Wortlaut zuzustimmen: „Zur Senkung des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit EKG-Kriterien für eine linksventrikuläre Hypertrophie (siehe auch unter 13.1 Pharmakologische Eigenschaften)."

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung führt sie ergänzend im Wesentlichen aus: Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie könne nicht als eigenes Anwendungsgebiet akzeptiert werden. Dies folge aus der SPC Guideline und werde durch den im Januar 2004 veröffentlichten Entwurf des Review, der auf die Punkte Anwendungsgebiete und klinische Wirksamkeit eingehe, verdeutlicht. In diesem sei ausgeführt, dass Studienendpunkte normalerweise nicht anzugeben seien, es sei denn, deren Erwähnung werde in CPMP Orientierungshilfen bzw. Angaben zu Mängelschreiben als sinnvoll erachtet. Die PMP Note for Guidance, die sich auf Medikamente zur Behandlung des Bluthochdrucks beziehe, nehme aber eine Spezifizierung von Endpunkten, die in die Anwendungsgebiete aufgenommen werden könnten, nicht vor. Abgesehen davon habe die Klägerin aber auch nicht mit ausreichender Sicherheit belegt, dass Losartan eine eigenständige, von der den Blutdruck senkenden Wirkung unabhängige Reduzierung des Schlaganfallrisikos bei Patienten mit arterieller Hypertonie und LVH erreiche. Es liege daher auch der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG vor. Mehrere Aspekte des Studiendesigns und der Studiendurchführung könnten die unterschiedlichen Ergebnisse zwischen der Losartan- und der Atenolol-Gruppe beeinflusst haben und erklären, ohne dass Losartan eine eigenständige schlaganfallreduzierende Wirkung habe. Die stärkere Senkung des systolischen Blutdrucks in der Losartan-Gruppe erkläre allein bereits ¼ bis ½ der beobachteten Reduktion um 24,8%. Einen geringen Beitrag von 1% messe auch die Klägerin den Unterschieden in den beiden Gruppen bezüglich der Behandlung mit Hydrochlorothiazid zu. Außerdem seien die neueren Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Betablockern im Hinblick auf unerwünschte Endpunkte zu berücksichtigen. Eine Metaanalyse von Lindholm et al., in der Betablocker mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verglichen worden seien, habe ergeben, dass sich ein um 26 % erhöhtes Schlaganfallrisiko für Atenolol im Vergleich zu verschiedenen anderen Substanzklassen ergebe. Dies entspreche dem Unterschied zwischen Losartan und Atenolol in der LIFE-Studie. Berücksichtige man alle in der Metaanalyse von Lindholm et al. erfassten Betablocker, so sei die Risikoreduktion um 16 % geringer gewesen als bei den anderen Substanzklassen. Diese Unterschiede seien auch nicht auf bestimmte Gruppen von Patienten, wie Patienten mit LVH, beschränkt, sondern durchgängig zu beobachten. Die Unterschiede in den Ergebnissen zwischen den Behandlungsgruppen in der LIFE-Studie seien daher mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht auf eine besondere Wirksamkeit von Losartan bei Patienten mit LVH, sondern auf eine grundsätzlich schlechtere Wirksamkeit von Atenolol bei einer ganzen Bandbreite von Patienten mit arterieller Hypertonie zurückzuführen. Eine besondere Wirksamkeit von Losartan bei Patienten mit EKG- Zeichen einer LVH sei daher nicht belegt. Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die von den Beteiligten im Gerichtsverfahren eingereichten Unterlagen verwiesen.

Entscheidungsgründe

Die Klage ist nicht begründet.

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Erteilung einer Genehmigung gemäß § 29 Abs. 2a AMG für das von ihr beanspruchte Anwendungsgebiet „Zur Senkung des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit EKG-Kriterien für eine linksventrikuläre Hypertrophie (siehe auch 13.1 Pharmakologische Eigenschaften)".

Gemäß § 29 Abs. 2a Nr. 1 AMG bedarf eine Änderung der Anwendungsgebiete, ohne dass das Therapiegebiet verlassen wird, einer Genehmigung des BfArM. Diese Genehmigung darf nur versagt werden, wenn der Änderung ein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG entgegensteht.

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 29 Anm. 16.

Es kann dahinstehen, ob gemäß § 25 Abs. 2 Nr. 7 AMG eine Genehmigung zu versagen ist, weil das von der Klägerin begehrte zusätzliche Anwendungsgebiet nicht als zulässiges Anwendungsgebiet im Sinne der §§ 11 Abs. 1 Nr. 2, 22 Abs. 1 Nr. 6, 29 Abs. 2a AMG angesehen werden kann, denn die Genehmigung ist jedenfalls gemäß § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG zu versagen, weil die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel M. 12.5 mg Start und LOORZAAR 50 mg für das begehrte Anwendungsgebiet nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die Darlegungs- und Beweislast für eine zureichende Begründung der Wirksamkeit trägt - wie im Neuzulassungsverfahren - in vollem Umfang die Klägerin, da sie eine Erweiterung der Zulassung begehrt. Verbleibende Zweifel an der zureichenden Begründung der Wirksamkeit gehen daher zu ihren Lasten. Mit dem Anwendungsgebiet „Zur Senkung des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit EKG-Kriterien für eine linksventrikuläre Hypertrophie (siehe auch 13.1 Pharmakologische Eigenschaften)" beansprucht die Klägerin eine Wirksamkeit ihrer Arzneimittel für eine Personengruppe, die neben Bluthochdruck EKG-Kriterien für eine linksventrikuläre Hypertrophie aufweist. Es handelt sich daher um eine Untergruppe der an essentiellem Bluthochdruck leidenden Personen. Eine Aufnahme dieser Untergruppe in das Anwendungsgebiet ist nach Auffassung der Kammer nur gerechtfertigt, wenn eine von den allgemeinen positiven Wirkungen des Arzneimittels auf Hypertoniker unterscheidbare positive Wirkung hinsichtlich der Vermeidung von Schlaganfällen auf Hypertoniker mit LVH belegt wird. Verlangt man den Beleg einer von sonstigen Bluthochdruckpatienten unterscheidbaren positiven Wirkung auf Patienten der Untergruppe Bluthochdruck mit LVH nicht, könnte bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel der ersten Wahl das Risiko einer Erkrankung erhöhende körperliche Veränderungen als weiteres Anwendungsgebiet aufgenommen werden, da eine Wirksamkeit im Sinne einer Reduzierung der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität gegenüber Placebo regelmäßig auch für derartige Untergruppen belegt ist. Mit anderen Worten folgt aus einer Reduzierung des Risikos für die Gesamtmenge der Hypertoniker regelmäßig auch eine Risikoreduzierung für die Teilmenge der Hypertoniker mit LVH. Eine Hervorhebung der Hypertoniker mit LVH im Anwendungsgebiet ist daher nur dann gerechtfertigt, wenn die Wirkungen des Arzneimittels für diese Teilmenge sich von den positiven Wirkungen für die Restmenge der Hypertoniker, insbesondere für Hypertoniker ohne sonstige Risikofaktoren, positiv abhebt. Ein derartiger Therapievorteil für Hypertoniker mit LVH ist nach Auffassung der Kammer von der Klägerin nicht ausreichend begründet worden. Zwar hat die von der Klägerin vorlegte LIFE-Studie - wie zwischen den Beteiligten unstreitig ist - auch unter Berücksichtigung der leicht unterschiedlichen Blutdruckwerte in der Losartangruppe gegenüber der Atenololgruppe hinsichtlich der Schlaganfälle eine statistisch signifikante Reduzierung des Risikos ergeben. Daraus folgt aber nur dann mit ausreichender Wahrscheinlichkeit eine positive Wirkung gerade auf die Risikokomponente LVH, wenn bei Hypertonikern ohne LVH bei gleich eingestelltem Blutdruck - sei es durch Losartan, sei es durch Atenolol - die gleiche Risikoreduzierung zu erwarten ist. Reduziert hingegen Losartan bei Hypertonikern mit oder ohne LVH in signifikant höherem Maße das Schlaganfallrisiko als Atenolol, lässt sich die in der LIFE-Studie beobachtete Reduzierung des Schlaganfallrisikos nicht mehr hinreichend sicher auf eine besondere positive Wirkung des Arzneimittels auf Hypertoniker mit LVH zurückführen. Aufgrund der von der Beklagten vorgelegten Metaanalyse von Lindholm et al., deren Ergebnisse die Klägerin nicht substantiiert in Frage gestellt hat, ist eine in etwa gleiche Wirkung von Losartan und Atenolol im Hinblick auf die Reduzierung des Risikos Schlaganfall bei Hypertonikern ohne LVH zweifelhaft geworden. Auch wenn man die Einschränkungen der Aussagekraft der Metaanalyse von Lindholm et al., auf die die Klägerin in der mündlichen Verhandlung hingewiesen hat, berücksichtigt, ergeben sich aus der Metaanalyse nicht unerhebliche Anhaltspunkte dafür, dass Losartan und andere blutdrucksenkende Mittel, die nicht der Gruppe der Betablocker angehören, hinsichtlich der Vermeidung des Schlaganfallrisikos für sämtliche Hypertoniker eine bessere Wirkung haben könnten als Atenolol. Diese möglicherweise allgemein schlechtere Wirkung von Atenolol und anderen Betablockern hinsichtlich der Reduzierung des Schlaganfallrisikos erreicht auch mit 26% bzw. 16% eine Größenordnung, die zumindest zusammen mit der leicht unterschiedlichen Blutdrucksenkung in den Behandlungsgruppen der LIFE-Studie deren Ergebnisse erklären könnte, so dass ein Beleg eines besonderen positiven Effekts für Patienten mit LVH entfällt. Demgegenüber hat die Klägerin zwar näher ausgeführt, dass Losartan in der LIFE-Studie zu einer gewissen Reduktion der EKG- Zeichen einer LVH geführt hat und mögliche Erklärungen für eine positive Wirkung von Losartan auf die LVH angeführt. Eine statistisch signifikante Verknüpfung dieser Effekte mit einer Verminderung des Schlaganfallrisikos ist aber nicht dargelegt worden. Die sich aus der Metaanalyse von Lindholm et al. ergebende konkrete Möglichkeit einer generell besseren Wirkung von Losartan wird auch nicht dadurch widerlegt, dass Betablocker als Mittel der ersten Wahl bei essentiellem Bluthochdruck (weiter) zugelassen sind. Dies folgt bereits daraus, dass gemäß § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1, Satz 3 AMG der Widerruf oder Teilwiderruf einer erteilten Zulassung voraussetzt, dass feststeht, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt. Dass bei Beginn der LIFE-Studie wohl davon ausgegangen werden konnte, dass Atenolol und Losartan bei Hypertonikern ohne LVH bei gleicher Blutdrucksenkung zu einer in etwa gleichen Risikoreduzierung führen würde, ist für die Entscheidung des Gerichts nicht erheblich, da das Gericht die Sachlage zum Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung zugrunde zu legen hat.

Das Gericht hat daher die Überzeugung gewonnen, dass ein besondere Nutzen von Losartan für Hypertoniker mit LVH zwar nicht ausgeschlossen, aber nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend begründet ist.