AMG-Zulassung: Anwendungsgebiet darf keine Ursachen/Symptome als Diagnosehilfen enthalten

Verwaltungsgericht Köln · 7 K 2974/05 · 29.09.2008

KI-Zusammenfassung

Die Klägerin begehrte bei der Verlängerung einer Arzneimittelzulassung die Übernahme einer weiter gefassten Indikationsformulierung, die Ursachen und Symptome eines Folsäure-/Vitamin‑B12‑Mangels aufzählte. Das VG Köln bestätigte die vom BfArM verlangte kurze Indikation („nachgewiesener, durch Ernährung nicht behebbarer Mangel“ bzw. „Mangel bei Malabsorption“). Ursachen- und Symptomenkataloge seien begrifflich keine „Anwendungsgebiete“ i.S.d. §§ 11, 11a, 22 AMG und könnten Patienten zu Fehlschlüssen über das Vorliegen eines Mangels verleiten. Solche Angaben seien allenfalls als „weitere Angaben“ nach § 11 Abs. 1 S. 5 AMG in der Gebrauchsinformation zulässig.

Ausgang: Klage auf weitergehende Indikationsformulierung (Ursachen/Symptome) nach teilweiser Erledigung im Übrigen abgewiesen.

Abstrakte Rechtssätze

„Anwendungsgebiete“ i.S.d. §§ 11, 11a, 22 AMG bezeichnen ausschließlich den Zustand bzw. die Zielkrankheit, die durch das Arzneimittel positiv beeinflusst werden soll.

Angaben zu möglichen Ursachen oder Symptomen eines Zustands sind regelmäßig keine Bestandteile des Anwendungsgebiets, sondern können Diagnosehilfen darstellen.

Die Indikationsformulierung in Packungsbeilage und Fachinformation muss kurz, klar und verständlich sein; die Aufnahme von Ursachen- und Symptomenkatalogen kann die erforderliche Eindeutigkeit beeinträchtigen.

Werden mögliche Ursachen oder Folgen im Anwendungsgebiet genannt, besteht die Gefahr, dass Anwender hieraus ohne gesicherte Abklärung auf das Vorliegen der Zielkrankheit schließen; dies rechtfertigt die behördliche Beschränkung der Indikation.

Hinweise zu Ursachen und Symptomen können als zusätzliche Informationen nach § 11 Abs. 1 S. 5 AMG zulässig sein, sofern sie für den Anwender wichtig sind und nicht das Anwendungsgebiet definieren.

Tenor

Soweit die Klage in der Hauptsache für erledigt erklärt worden oder die Klage zurückgenommen worden ist, wird das Verfahren eingestellt.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des jeweils zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

Die Berufung wird zugelassen.

Rubrum

Tatbestand: Im Mai 1978 zeigte die Fa. D. M. GmbH das Arzneimittel G. ®- Tabletten gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als arzneilich wirksame Bestandteile waren 25 µg Cyanocobalamin und 1,5 mg Folsäure pro Tablette angegeben. Die Anwendungsgebiete lauteten: Appetitmangel, Untergewicht, Wachstums- und Entwicklungsstörungen, Mund-, Magen/Darm-Schleimhautentzündungen, in der Rekonvaleszenz.

Am 11. Dezember 1989 beantragte die Klägerin, auf die die fiktive Zulassung übergegangen war, die Verlängerung der Zulassung (sog. Kurzantrag). Als arzneilich wirksame Bestandteile waren 1,575 mg Folsäure und 32,5 mg Cyanocobalamin 0,1 % Typ WS angegeben. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt bezeichnet:

Folsäure- und Vitamin B12-Mangel, die Ursache sein können von Wachstums- und Entwicklungsstörungen (auch embryonale, die zu fötalen Missbildungen führen können und mit einem Folsäuremangel in Verbindung stehen), Mund-, Magen/Darm-Schleimhautentzündungen, Anämien, neurologische und psychiatrische Störungen (Neuropathien). Ein Mangel an diesen Vitaminen kann entstehen bei Malabsorptionen, Alkoholismus, in der Schwangerschaft und Stillzeit, bei Erkrankungen mit hoher Zellumsatzrate, chronischem Blutverlust und als Folge einer Therapie mit Antikonvulsiva und hormonalen Kontrazeptiva. Bei Appetitmangel, Untergewicht und in der Rekonvaleszenz, soweit sie mit einem Mangel an Folsäure und/oder Vitamin B12 einhergehen.

Am 9. August 1993 stellte die Klägerin den sog. Langantrag. Die wirksamen Bestandteile waren wie folgt angegeben: Folsäure 1,5 mg, 5 % Überdosierung 0,075 mg; Cyanocobalamin 0,5 % in Laktose 5 mg, 30 % Überdosierung 1,5 mg. Die Anwendungsgebiete entsprachen dem Kurzantrag. In dem beigefügten Qualitätsgutachten vom 10. November 1992 war hinsichtlich der Haltbarkeitsuntersuchungen unter anderem ausgeführt, der Gehalt an Folsäure habe etwas abgenommen, nach einer Lagerung von 36 Monaten bei 21 ° C aber noch über 100 % der Deklaration gelegen.

Mit Änderungsanzeige vom 11. Februar 1999 teilte die Klägerin eine Änderung der Anwendungsgebiete dahingehend mit, dass dem bisher verwendeten Text die Worte „Bei nachgewiesenem, durch Ernährung nicht behebbaren" vorangestellt wurde. Weiterhin war Satz 2 wie folgt neu gefasst:

Ein Mangel an diesen Vitaminen kann entstehen bei Störungen der Nahrungsaufnahme (Malabsorption), Alkoholismus, in Schwangerschaft und Stillzeit, bei Erkrankungen mit hoher Zellumsatzrate, chronischem Blutverlust und als Folge einer Therapie mit krampflösenden Arzneimitteln (Antikonvulsiva) und hormonellen Schwangerschaftsverhütungsmitteln („Pille").

Im Dezember 2000 reichte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen von Unterlagen gemäß 10. Änderungsgesetz zum AMG ein und legte die Unterlagen nach § 105 Abs.4a AMG vor. Die Qualitätsunterlagen wurden nicht aktualisiert.

Mit Mängelschreiben vom 16. Dezember 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin eine medizinische Stellungnahme. In dieser war unter anderem ausgeführt, bei der angegebenen Dosierung von 3 mal täglich 1 bis 2 Tabletten würden 75 bis 150 µg Vitamin B12 aufgenommen, so dass der Rahmen der Monographie „Folsäure und Cyanocobalamin in fixer Kombination" schon bei der Einnahme von einer Tablette überschritten sei. Diese Diskrepanz werde im klinischen Gutachten nicht diskutiert. Die Klägerin legte dazu am 15. Dezember 2004 ein weiteres klinisches Gutachten vor. Mit Schreiben vom 1. März 2005 setzte die Klägerin die Überdosierung von 30 % für Cyanocobalamin auf 5 % herab.

Durch Bescheid vom 21. März 2005, zugestellt am 23. April 2005, verlängerte das BfArM die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. Die Anwendungsgebiete waren im sogenannten Verfügungsteil wie folgt angegeben: - Bei nachgewiesenem, durch Ernährung nicht behebbarem Folsäure- und Vitamin B12-Mangel. - Folsäure- und Vitamin B12-Mangel bei Malabsorption verschiedener Ursachen. Weiterhin war unter „Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 AMG aufgrund medizinischer Beurteilung" bestimmt, dass die Formulierung der Anwendungsgebiete in der Gebrauchs- und Fachinformation wie oben angegeben zu übernehmen sei (Auflagen M1. und M3.). Außerdem enthielt der Bescheid unter anderem zahlreiche Auflagen zur Qualität des Arzneimittels.

Mit ihrer am 20. Mai 2005 erhobenen Klage hat die Klägerin die Aufhebung der Auflagen bezüglich der Informationstexte sowie der Qualitätsauflagen und eine Neubescheidung begehrt. In der Klagebegründung hat sie sich gegen die abweichende Formulierung der Anwendungsgebiete sowie gegen die Qualitätsauflagen Q7., Q8., Q16., Q17. und Q18. und die zur Erfüllung der Qualitätsauflagen gesetzten Fristen gewandt. Hinsichtlich der Auflage Q17. haben die Beteiligten übereinstimmend die Hauptsache für erledigt erklärt. Bezüglich der nicht erledigten Qualitätsauflagen sowie der Fristsetzung für deren Erfüllung hat die Klägerin im Erörterungstermin vom 20. Mai 2008 die Klage bis auf die in Auflage Q18. verfügte Untergrenze für Folsäure zurückgenommen. Hinsichtlich des nicht erledigten Teils der Auflage Q18. hat das Gericht das Verfahren abgetrennt.

Zur Begründung der Klage hinsichtlich der noch streitigen Punkte tragen die Prozessbevollmächtigten der Klägerin im Wesentlichen vor: Die Abänderung der von der Klägerin beantragten Formulierung der Anwendungsgebiete sei im angefochtenen Bescheid nicht nachvollziehbar begründet. Außerdem seien die von der Klägerin begehrten Formulierungen zu den Ursachen und Symptomen eines Vitamin B12- und /oder Folsäuremangels bei anderen Vitaminen vom BfArM akzeptiert worden. Falls die gewünschte Aufzählung nicht vollständig sei, sei eine Vervollständigung, nicht aber eine Streichung geboten. Die Formulierung der Anwendungsgebiete orientiere sich wortwörtlich an der Formulierung in der entsprechenden Aufbereitungsmonographie. Dieser komme besondere Bedeutung zu, da sie mit hochkarätigen Medizinern und Pharmakologen besetzt gewesen sei. Hinzu komme, dass der Mangelzustand für sich genommen zumeist nicht pathologisch sei, sondern sich erst in den Mangelfolgen krankhaft manifestiere. Die Angabe der Ursachen für die Mangelzustände diene der Präzisierung des Anwendungsgebiets. Dies zeige auch das vom BfArM zugestandene Anwendungsgebiet „Folsäure und Vitamin B12-Mangel bei Malabsorption verschiedener Ursachen". Diese Formulierung verlange geradezu nach einer Präzisierung. Zumindest sei die Klägerin berechtigt, die erläuternden Anwendungsgebietsangaben gemäß § 11 Abs. 1 Satz 5 AMG in der Gebrauchsinformation aufzuführen.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 21.03.2005 zu verpflichten, die Zulassung für das Arzneimittel G. mit der fiktiv zugelassenen Formulierung der Anwendungsgebiete zu verlängern,

hilfsweise, die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 21.03.2005 zu verpflichten, die Zulassung des Arzneimittels G. mit folgender Formulierung der Anwendungsgebiete zu verlängern: - Bei nachgewiesenem, durch Ernährung nicht behebbarem Folsäure- und Vitamin B12-Mangel. - Folsäure- und Vitamin B12-Mangel bei Malabsorption verschiedener Ursachen. Folsäure und Vitamin B12-Mangel kann Ursache sein von Wachstums- und Entwicklungsstörungen (auch embryonalen, die zu fötalen Missbildungen führen können), Mund-, Magen/Darm-Schleimhautentzündungen, Anämien, neurologischen und psychiatrischen Störungen (Neuropathien). Ein Mangel an diesen Vitaminen kann entstehen bei Malabsorption, Alkoholismus, in der Schwangerschaft und Stillzeit, bei Erkrankungen mit hoher Zellumsatzrate, chronischem Blutverlust und als Folge einer Therapie mit Antikonvulsiva und hormonellen Kontrazeptiva; bei Appetitmangel, Untergewicht und in der Rekonvaleszenz, soweit sie mit einem Mangel an Folsäure und/oder Vitamin B12 einhergehen.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung tragen ihre Prozessbevollmächtigten ergänzend im Wesentlichen vor: Die von der Klägerin gewünschte Formulierung der Anwendungsgebiete sei weder erläuternd noch präzisierend. Die Umstände, die einen Mangel an Folsäure und Vitamin B12 verursachen könnten, seien keineswegs vollständig aufgeführt. Vielmehr komme eine Reihe weiterer Ursachen in Betracht. Auch die Symptome, die einen Mangel an Folsäure und Vitamin B12 verursachen könnten, seien nicht vollständig dargestellt. Außerdem seien die Ursachen und Symptome bei einem Mangel von Folsäure nicht mit denen bei einem Mangel von Vitamin B12 identisch. Entsprechend der „Notice to Applicants, A Guideline on Summary of Product Information" solle die Angabe der Indikation eindeutig, kurz und klar verständlich sein. Diesen Anforderungen entspreche die Formulierung der Klägerin nicht. Durch die Aufnahme weiterer Ursachen und Symptome in die Formulierung des Anwendungsgebiets werde dieses noch unübersichtlicher.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die von den Beteiligten eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe

Soweit die Hauptsache für erledigt erklärt bzw. die Klage zurückgenommen worden ist, ist das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

Im Übrigen ist die Klage hinsichtlich des Haupt- und des Hilfsantrags nicht begründet.

Die Ablehnung der von der Klägerin beantragten Formulierung der Anwendungsgebiete entsprechend der fiktiven Zulassung ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 AMG).

Gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 2a AMG kann das BfArM anordnen, dass die Packungsbeilage bzw. die Fachinformation den Vorschriften des § 11 bzw des § 11a AMG entspricht. Nach § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 6 AMG in der Fassung des 10. Änderungsgesetzes (AMG a.F.) bzw. § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2 AMG in der Fassung des 14. Änderungsgesetzes sowie § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 4 AMG a.F. bzw. § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 4a AMG sind die Anwendungsgebiete in der Packungsbeilage bzw. der Fachinformation aufzuführen. Unter den Begriff „Anwendungsgebiete" im Sinne dieser Vorschriften sowie des § 22 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 AMG und des Art. 11 Satz 1 Nr. 4.1, Art. 59 Abs. 1b) der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2004/27/EG fallen nur Formulierungen, die das Anwendungsgebiet definieren, indem sie den Zustand oder die Zielkrankheit beschreiben, die durch das Arzneimittel positiv beeinflusst werden soll. Angaben, die mögliche Ursachen oder Symptome des zu behandelnden Zustandes oder der Zielkrankheit betreffen, können nach Auffassung der Kammer bereits begrifflich nicht dem Anwendungsgebiet im Sinne der oben genannten Vorschriften zugeordnet werden.

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 Anm. 35; Verwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 1. März 1990 - VG 14 A 353/87 - S. 10 des Urteilsabdrucks.

Dem steht nicht entgegen, dass der Zustand, den das Arzneimittel G. beeinflussen soll, nämlich der nachgewiesene Folsäure- und Vitamin B12-Mangel, für sich genommen nicht notwendig das Befinden des Patienten verschlechtert, denn Ziel der Anwendung des Arzneimittels ist nach der von der Klägerin gewählten Definition „Bei nachgewiesenem, durch Ernährung nicht behebbaren Folsäure- und Vitamin B12- Mangel" nur die positive Beeinflussung des Mangelzustandes. Ob durch das Arzneimittel in der angegebenen Dosierung auch alle oder bestimmte Folgeerscheinungen des Mangelzustandes in einem angemessenen Umfang und angemessener Frist positiv beeinflusst werden, lässt die von der Klägerin gewählte Formulierung offen, da diese die möglichen Folgen des Mangelzustandes nur als Indiz des Mangels, aber nicht als zu behandelnde Zielkrankheit nennt. Die Beeinflussung der Folgeerscheinungen des Mangels ist daher auch nicht Gegenstand der Zulassung. Die Klägerin kann auch nicht geltend machen, dass die Nennung von möglichen Ursachen und Folgen des Vitaminmangels im Anwendungsgebiet zur Information des Patienten, der das apothekenpflichtige Arzneimittel auch ohne ärztliche Verschreibung erwerben und anwenden kann, erforderlich sei. Die Formulierung des Anwendungsgebietes dient dazu, die Zielkrankheit oder den Zustand, den das Arzneimittel positiv beeinflussen soll, präzise, klar und verständlich zu benennen.

Vgl. Europäische Kommission, Notice to Applicants, A Guideline on Summary of Product Characteristics, Revision 1, Oktober 2005.

Die von der Klägerin gewünschten Zusätze dienen aber nicht diesem Zweck, sondern beinhalten Informationen, die für die Diagnose des Mangels an Folsäure und Vitamin B12 von Bedeutung sein können. Derartige Diagnosehilfen sind nicht Teil eines Anwendungsgebietes. Außerdem bestünde bei der Nennung von Diagnosehilfen im Anwendungsgebiet die Gefahr, dass der Patient bei einer Anwendung des Arzneimittels ohne ärztlichen Rat aus dem Vorliegen einer möglichen Ursache - etwa Schwangerschaft oder Stillzeit - oder einer möglichen Folge - z. B. Neuropathien - den Schluss zieht, dass ein Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure vorliegt, obwohl dies ungewiss ist und einer genaueren Abklärung bedarf. Der Patient könnte daher mit anderen Worten die Diagnosehilfen mit dem eigentlichen Anwendungsgebiet verwechseln. Die Formulierung der Anwendungsgebiete in der Aufbereitungsmonographie für Folsäure und Cyanocobalamin, Bundesanzeiger 1990 Nr. 80, S. 2310, ist daher, soweit sie Ursachen und Folgen des Vitaminmangels im Rahmen der Anwendungsgebiete nennt, mit dem Arzneimittelgesetz nicht vereinbar.

Zur Klarstellung wird darauf hingewiesen, dass Ausführungen zu Ursachen und Symptomen eines Vitaminmangels nach § 11 Abs. 1 Satz 5 AMG in der Gebrauchsinformation als weitere Angaben zulässig sind, soweit sie für den Anwender wichtig sind.

Da Gegenstand des Hilfsantrags ebenfalls eine Aufzählung von Ursachen und Symptomen des Vitaminmangels im Anwendungsgebiet ist, ist die Klage auch hinsichtlich des Hilfsantrags aus den oben dargelegten Gründen abzuweisen.

Die Kostenentscheidung folgt aus §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 2, 161 Abs. 2, 155 Abs. 1 Satz 3 VwGO. Es ist zu berücksichtigen, dass die Klägerin ganz überwiegend unterlegen ist bzw. die Klage zurückgenommen hat. Hinsichtlich der übereinstimmend für erledigt erklärten Auflage Q17. ist zwar eine Kostenteilung angemessen, da die Erledigung auf einem gegenseitigen Nachgeben der Beteiligten beruht; der Kostenanteil der Beklagten ist aber geringfügig im Sinne des § 155 Abs. 1 Satz 3 AMG.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, § 709 ZPO.

Die Berufung ist gemäß § 124a Abs. 1, § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO zuzulassen, weil die Frage, ob die Formulierung der Anwendungsgebiete bei Vitaminpräparaten erläuternde Angaben zu möglichen Ursachen und Symptomen des Vitaminmangels, der als Anwendungsgebiet definiert ist, enthalten kann, grundsätzliche Bedeutung hat.