AMG-Zulassungsversagung: Wirksamkeitsnachweis für Depot-Implantat inkl. Applikator
KI-Zusammenfassung
Die Klägerin begehrte nach Versagung der nationalen Zulassung die Neubescheidung für ein 1‑Monats‑Implantat zur Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Streitpunkt war, ob die vorgelegte Studie die therapeutische Wirksamkeit bzw. Äquivalenz zum Referenzprodukt belegt und ob Patienten mit Fehlapplikationen auszuschließen sind. Das VG Köln hielt die Versagung nach § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 4 AMG für rechtmäßig: Wegen Applikator-Fehlfunktionen und Überschreitungen des Kastrationsniveaus wurde der primäre Endpunkt (98–100 % ohne Ausreißer) verfehlt. Studien zu einem anderen Implantat/Applikator konnten den Mangel nicht ersetzen; die Klage wurde abgewiesen.
Ausgang: Verpflichtungsklage auf Neubescheidung nach Versagung der Arzneimittelzulassung erfolglos; Versagung wegen unzureichend belegter Wirksamkeit rechtmäßig.
Abstrakte Rechtssätze
Eine arzneimittelrechtliche Zulassung ist nach § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 4 AMG zu versagen, wenn die therapeutische Wirksamkeit nach gesichertem Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse unzureichend begründet bleibt und der Mangel im Mängelbeseitigungsverfahren nicht ausgeräumt wird.
Bei einem Implantat, das nur mittels mitgeliefertem Applikator verabreicht werden kann, umfasst der Wirksamkeitsnachweis auch die zuverlässige Applizierbarkeit; Implantat und Applikator sind als einheitliches Produkt zu bewerten.
Treten in einer Wirksamkeitsstudie Fehlapplikationen auf, die dazu führen, dass Patienten trotz Applikationsvorgangs kein Implantat erhalten, sind diese Patienten bei der Wirksamkeitsbewertung als Non-Responder zu berücksichtigen, wenn das Studienprotokoll keinen Ausschluss hierfür vorsieht.
Wird in einem Studiendesign ohne aktiven Kontrollarm ein sehr hoher Erfolgsanteil (z.B. 98–100 % dauerhafte Unterschreitung eines festgelegten Grenzwerts ohne Ausreißer) als primärer Endpunkt festgelegt, ist der Endpunkt bereits bei Überschreitungen des Grenzwerts durch einzelne Studienteilnehmer verfehlt.
Klinische Daten zu einer nachfolgenden Applikatorversion aus Studien mit einem anderen (anders dosierten) Implantat sind ohne klinische Prüfung mit dem streitgegenständlichen Produkt grundsätzlich nicht geeignet, fehlende Nachweise im Zulassungsverfahren zu ersetzen.
Tenor
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens
Das Urteil ist hinsichtlich der Kostenentscheidung vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.
Tatbestand
Die Klägerin stellte am 23.05.2011 zwei identische nationale Zulassungsanträge für die Arzneimittel „B. M. 3,6 mg Implantat“ und „M. B. 3,6 Implantat“ sowie am 14.06.2011 zwei weitere identische nationale Zulassungsanträge für die Arzneimittel „B. H. 3,6 mg Implantat“ und „H. B. 3,6 mg Implantat“. Streitgegenstand des vorliegenden Verfahrens sind die „H. “-Implantate.
Die Zulassung wurde unter Bezugnahme auf die Unterlagen eines bereits zugelassenen Referenzarzneimittels (A. 3,6 mg) auf der Grundlage von Art. 10 Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG, § 24 b Abs. 2 Satz 6 AMG (Hybrid-Antrag mit Abweichungen der Anwendungsgebiete) beantragt.
Als Anwendungsgebiet war u.a. die Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms vorgesehen. Die Arzneimittel enthalten ein Implantat mit dem Wirkstoff „M. “ oder „H. “, das mittels eines beigefügten Applikators vom behandelnden Arzt unter die Haut appliziert wird. Bei den Wirkstoffen handelt es sich um synthetische Substanzen, die dem körpereigenen Gonadotropin-Releasing-Hormon entsprechen, sog. LHRH-Analoga. Dieses Hormon kann theoretisch nach 2 bis 4 Wochen eine fast vollständige Unterdrückung des Sexualhormons Testosteron bis auf ein Niveau bewirken, das dem von chirurgisch kastrierten Patienten entspricht.
Die in dem Implantat enthaltene Wirkstoffmenge von 3,6 mg M. oder 3,6 mg H. ist für einen Behandlungszeitraum von einem Monat (28 Tage) vorgesehen. Die Therapie muss jedoch über mehrere Jahre, zum Teil lebenslang erfolgen.
Zum Nachweis der therapeutischen Äquivalenz im Vergleich zu dem angegebenen Referenzarzneimittel legte die Klägerin die Ergebnisse einer in den Jahren 2010/2011 durchgeführten klinischen Studie mit der Bezeichnung B. /001/C vor. Hierbei handelte es sich um eine zweiarmige Studie, in der je 40 Prostatakarzinom-Patienten entweder mit M. -Implantaten 3,6 mg oder mit H. -Implantaten 3,6 mg behandelt wurden. Ein Kontrollarm mit dem Referenzarzneimittel war nicht vorhanden. Die Behandlung erfolgte über einen Zeitraum von 3 Monaten (84 Tagen), sodass jeweils 3 Applikationen des Implantats bei jedem Patienten an den Tagen 0, 28 und 56 vorgenommen wurden.
Das primäre Studienziel wurde dahingehend definiert, dass eine beständige und klinisch bedeutsame Senkung des Testosteron-Plasmaspiegels auf Kastrationsniveau (unter 50 ng/dl) ab Tag 28 erreicht und bis zum Ende der Behandlungszeit an Tag 84 aufrechterhalten werden sollte.
Das Serum-Testosteron wurde nach dem Studienplan an den Tagen 0, 14, 21, 28, 32, 35, 42, 56, 60, 63, 70 und 84 gemessen.
Im H. -Arm erreichten 6 Patienten dieses Studienziel nicht, da sie im Verlauf der Behandlung an Tag 28 oder danach einen Messwert oberhalb der Grenze von 50 ng/dl Serum-Testosteron aufwiesen (Patienten 14, 31, 37, 51, 55, 59).Von diesen 6 Patienten mit überhöhten Werten wurden jedoch 4 Patienten aus der PP-Population ausgeschlossen und damit nicht in die Auswertung einbezogen (Patienten 14, 51, 55, 59; vgl. Listing 33, S. 939 des Studienberichts, Beiakte 10).
Im klinischen Sachverständigengutachten (Summary of clinical Efficacy, Ziff. 2.7.3.2 und 2.7.3.3.2, S. 6, Beiakte 13 ) vom 06.06.2011 wurde die Auffassung vertreten, mit der Studie sei eine beständige Senkung des Testosteronwerts unter das Kastrationsniveau gezeigt worden. Fast alle Patienten der PP-Population hätten innerhalb von 28 Tagen diesen Wert erreicht. Nur zwei Patienten hätten den Wert erst an Tag 32 nach der Applikation erreicht. Die Werte hätten nicht wesentlich über dem Grenzwert von 0,5 ng/ml gelegen, nämlich bei 0,75 ng/ml (Patient 31) und 0,545 ng/ml (Patient 37). Bei allen Patienten seien die Serum-Testosteronwerte ab dem 32. Tag kontinuierlich unter dem Kastrationsniveau geblieben. Die Ergebnisse seien vollständig in Übereinstimmung mit den bisher veröffentlichen Daten von LHRH-Agonisten mit einer Erfolgsrate von 87,5 bis 100 %.
Mit Mängelschreiben vom 10.05.2012 wurde der Klägerin u.a. die Stellungnahme zur Klinik vom 24.04.2012 übersandt und eine Frist zur Mängelbeseitigung von 6 Monaten gesetzt. Darin wurde u.a. beanstandet, dass bei der vorgelegten Studie der Ausschluss von 4 Patienten aus der PP-Population nicht hinreichend begründet sei und die Erfolgsquote von 85 % in der FAS/ITT-Studienpopulation (40 Patienten) und 94,4 % in der (PP-Population (36 Patienten) nicht ausreichend sei. Für vergleichbare Implantate sei eine Erfolgsquote von bis zu 100 % nach 4 Wochen berichtet worden. Es sei unklar, ob eine zuverlässige und sichere Anwendung des Arzneimittels nach Änderungen am Applikator gegeben sei.
Am 22.06.2012 reichte die Klägerin Unterlagen zur Mängelbeseitigung ein. Sie erklärte, bei den ausgeschlossenen 4 Patienten handele es sich um Personen, die aufgrund eines Fehlers beim Applikationsvorgang bei der 1., 2. oder 3. Applikation ein Mal kein Implantat erhalten hätten. Diese Patienten seien daher aus der PP Studienpopulation ausgeschlossen worden.
Entgegen der Auffassung des BfArM sei in der Studie auch eine angemessene Testosteronsuppression erreicht worden. Nur in 2 Fällen, d.h. in rund 5 % der Fälle, habe sich ein einziges Mal ein leicht erhöhter Testosteronwert nach 28 Tagen ergeben. Bei einem Vergleich der erzielten Mittelwerte mit anderen Studienergebnissen habe das Präparat der Klägerin sogar eine bessere Unterdrückung des Testosteronspiegels gezeigt.
Inzwischen werde eine überarbeitete Version des Applikators verwendet, bei der eine sichere und zuverlässige Anwendung durch den Arzt gegeben sei. Das spezifikationsgemäße Funktionieren des Applikators sei bei der Wareneingangsprüfung als auch bei der Freigabeprüfung der Bulkware festgestellt worden.
Diese Version des Applikators sei auch in der Studie B. /002/C (B. H. 10,8 mg Implantat) eingesetzt worden, in der alle Implantate korrekt appliziert worden seien. Die bei dieser Studie verwendeten Applikatoren hätten zwar wegen der Dimensionen der 10,8 mg-Implantate einen größeren Innendurchmesser gehabt. Der Funktionsmechanismus sei jedoch gleich (vgl. Bl. 173 VV, Beiakte 3).
Mit einem zweiten Mängelschreiben vom 18.10.2012 übersandte das BfArM der Klägerin eine Stellungnahme zur Qualität sowie eine medizinische Stellungnahme und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 4 Wochen. In der Stellungnahme zur Qualität wurde beanstandet, dass die Daten zu den Änderungen am Applikator nicht ausreichend seien, um dessen Eignung zu belegen.
In der medizinischen Stellungnahme wurden erneut der Ausschluss von vier Patienten mit Fehlapplikation (= 10 % der ITT-Population) sowie die Verfehlung des primären Endpunkts der Studie kritisiert. Erfolgsquoten von 94,4 % (bei einer PP-Population von 36 Patienten) bzw. von 85 % (bei einer PP-Population von 40 Patienten, also zuzüglich der zu Unrecht ausgeschlossenen Patienten) seien nicht ausreichend.
Die Angaben zu den Modifikationen des Applikators seien nicht ausreichend. Da der Applikator für eine zuverlässige Anwendung am Patienten essentiell sei, müsse die Anwendung mit klinischen Daten belegt werden.
Am 19.11.2012 übersandte die Klägerin eine Antwort auf das Mängelschreiben sowie umfangreiche Unterlagen zum Applikator. Sie stellte klar, dass die fehlgeschlagenen Applikationen bei 4 Patienten nicht auf einen fehlerhaften Applikationsvorgang zurückzuführen waren, sondern auf einen Fehler der Applikatoren. Dieser hätte dazu geführt, dass die Implantate beim Transport oder Entpacken unbemerkt in die Nadelschutzkappe gefallen seien. Laut Studienprotokoll seien Patienten mit einer Behandlungsdauer von weniger als 82 Tagen („Treatment duration less than 82 days“) aus der PP-Population auszuschließen; dies treffe für die vier Patienten mit der Fehlapplikation zu, da bei einem Behandlungszeitraum von 56 Tagen das Ausschlusskriterium erfüllt sei. Der Applikator sei inzwischen verbessert worden, sodass für die zukünftige Vermarktung ein fehlerfreier Applikator zur Verfügung stehe.
Die Studie habe ihren primären Endpunkt auch nicht verfehlt. Dies ergebe sich zum einen daraus, dass alle Patienten mit Fehlapplikationen aus der Studienpopulation auszuschließen seien. Zum anderen hätten alle Patienten ab Tag 32 die geforderten Serum-Testosteron-Werte unterhalb von 0,5 ng/ml erreicht. Damit sei das Primär-Ziel der Studie erfüllt worden.
Der verbesserte Applikator sei bei der Studie B. /002/C für das H. 3-Monatsimplantat überprüft worden. Durch klinische Daten (Goserelinwerte an Tag 1 und Tag 84) habe eine 100%ige Fehlerfreiheit belegt werden können. Ein Auszug aus dem Studienbericht wurde beigefügt. Für die Vermarktung sei nunmehr die Version 04 vorgesehen.
Mit Bescheid vom 18.02.2013 wurde die Zulassung für die H. -haltigen Arzneimittel versagt. Zur Begründung wurde angegeben, die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Die vorgelegte Studie sei zur Begründung der Wirksamkeit nicht geeignet.
Der nachträgliche Ausschluss von vier Patienten mit Fehlapplikationen aus der PP-Studienpopulation sei nicht akzeptabel, wenn die Behandlungsdauer unabsichtlich verkürzt werde. Es bestehe die Gefahr, dass eine nicht ordnungsgemäße Applikation im Versorgungsalltag nicht auffallen würde. Das Arzneimittel könne nur mit dem mitgelieferten Applikator angewendet werden. Daher müsse die therapeutische Äquivalenz zum Referenzprodukt für das Arzneimittel einschließlich des Applikators belegt werden.
Die Studie habe ihren primären Endpunkt nicht erreicht. Es handele sich um ein Ein-Monats-Depot, das alle 28 Tage angewendet werden müsse. Am Tag 32 sei demzufolge bereits das zweite Implantat seit vier Tagen zur Anwendung gelangt. Von einer klinisch bedeutsamen Suppression des Testosteron-Blutspiegels könne somit nicht ausgegangen werden.
Hiergegen legte die Klägerin am 08.03.2013 Widerspruch ein. Sie bestätigte ihre Auffassung, dass ein Ausschluss der Patienten mit Fehlapplikationen nach dem Studienprotokoll gerechtfertigt sei. Die Gefahr von Fehlapplikationen sei auch Gegenstand des Beratungsgesprächs vom 19.08.2009 gewesen. Man sei davon ausgegangen, dass diese Gefahr durch die gleichzeitige Bestimmung von Wirkstoffspiegeln und Testosteronspiegeln ausgeschlossen werden könne. Dies sei in den Ausschlusskriterien des Prüfprotokolls umgesetzt worden, indem eine Behandlungszeit von weniger als 82 Tagen zum Ausschluss führen sollte. Es sei daher widersprüchlich, wenn das BfArM Patienten mit Applikationsfehlern nunmehr in die Bewertung einbeziehen wolle.
Auch habe die Studie den primären Endpunkt erreicht. Die nur in zwei Fällen aufgetretenen geringfügigen und vorübergehenden Testosteronanstiege über das Kastrationsniveau seien bei der Therapie mit LHRH-Agonisten bekannt und in der wissenschaftlichen Literatur dokumentiert. Es sei unklar, ob dieses Phänomen einen Einfluss auf den Therapieerfolgt haben könnten. Gleichwohl stelle die Dauertherapie mit LHRH-Agonisten derzeit - neben der Orchiektomie (Kastration) - den Behandlungsstandard bei dem fortgeschrittenen Prostatakarzinom dar.
Zwar sei im Protokoll des wissenschaftlichen Beratungsgesprächs am 19.08.2009 festgehalten worden, dass „nach Verabreichung des 2. Implantates keine Erhöhung des Testosteronspiegels über Kastrationsniveau (0,5 ng/ml) erfolgen darf“ bzw. „kein einziger der 40 korrekt dosierten Patienten Testosteronspiegel oberhalb von 0,5 ng/ml aufweisen wird“. Dies gebe jedoch den Inhalt des Beratungsgesprächs nicht zutreffend wieder. Es sei zum Zeitpunkt dieses Gesprächs bereits bekannt und Gegenstand der Diskussion gewesen, dass es im Rahmen der H. /M. -Therapie zu transienten Anstiegen des Testosteronspiegels komme. Daher werde in der Formulierung des primären Studienziels auch kein Erreichen des Kastrationsniveaus exakt ab 28 Tagen gefordert und auch keine Unterschreitung bei jedem gemessenen Zeitpunkt. Die Wirksamkeitsanforderungen des BfArM entsprächen daher nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Hierzu wurden zahlreiche wissenschaftliche Publikationen vorgelegt.
Schließlich habe das BfArM nicht berücksichtigt, dass die Klägerin Änderungen am Applikator vorgenommen habe und durch Vorlage einer klinischen Studie und einer ausführlichen Dokumentation belegt habe, dass der neue Applikator fehlerfrei arbeite.
Mit Widerspruchsbescheid vom 21.03.2014 wurde der Widerspruch zurückgewiesen. Zur Begründung wurde ausgeführt, mit dem in der klinischen Studie verwendeten Applikator (Version 2a) sei eine ausreichende therapeutische Wirksamkeit nicht nachgewiesen worden. Die mit einer Nachfolgeversion des Applikators (Version 4) durchgeführten klinischen Studien für ein anderes Arzneimittel (3-Monats-Implantat H. , ENR: 2187993-94), die ein fehlerfreies Funktionieren des Applikators belegen sollten, seien nicht Gegenstand des vorliegenden Zulassungsantrags und könnten daher nicht berücksichtigt werden.
Im Rahmen des parallel durchgeführten Beratungsgespräches sei bereits dargelegt worden, dass zur Erfüllung der Anforderungen an den Beleg der Wirksamkeit weitere Unterlagen vorzulegen seien, die jedoch im vorliegenden Verfahren präkludiert seien, § 25 Abs. 4 Satz 2 AMG. Die Vorlage der erforderlichen Unterlagen könne daher nur in einem Neuzulassungsverfahren erfolgen.
Der Widerspruchsbescheid wurde am 26.03.2014 zugestellt. Am 24.04.2014 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie eine Aufhebung des Versagungsbescheides und Neubescheidung der Zulassungsanträge erstrebt.
Zur Begründung der Klage wird vorgetragen, die Klägerin habe zahlreiche Unterlagen vorgelegt, die belegten, welche technischen Modifizierungen die Klägerin am Applikator durchgeführt habe, um ein Herausfallen des Implantats vor der Applikation und damit eine Fehlapplikation sicher auszuschließen. Es sei nicht erkennbar, dass die Beklagte diese Unterlagen überhaupt gewürdigt habe.
Die Klägerin habe die zuverlässige Funktionsweise des Applikators in der Version 3 im Rahmen der Zulassungsstudie B. /002/C geprüft und nachgewiesen. Diese Studie sei der Beklagten mit dem Zulassungsantrag vom 25.06.2012 (ENR 0000000/0) vorgelegt worden. In der Beantwortung des zweiten Mängelschreibens habe die Klägerin darauf hingewiesen. Es seien keine Gründe ersichtlich, warum diese Studie nicht auch für die streitgegenständlichen Arzneimittel Geltung beanspruchen könne.
Mit der im vorliegenden Verfahren vorgelegten Studie habe die Klägerin bewiesen, dass steigende Testosteronwerte oberhalb des bisher etablierten Kastrationsniveaus mit den beantragten Arzneimitteln vermieden werden könnten. Ein Versagungsgrund liege deshalb nicht vor.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 18.02.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 21.03.2014 zu verpflichten, über die Zulassungsanträge für „B. H. 3,6 mg Implantat“ (ENR 00000000) und „H. B. 3,6 mg Implantat (ENR 00000000) unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie hält an ihrer Auffassung fest, die Klägerin habe mit der vorgelegten Studie B. /001/C die Wirksamkeit der beantragten Arzneimittel nicht belegt. Denn die Studie habe das festgelegte Studienziel nicht erreicht. Dies sei dahingehend definiert worden, dass jeder Wert des Serum-Testosterons oberhalb des Kastrationsniveaus von 0,5 mg/ml als Therapieversagen gewertet werde. Daher habe die Klägerin in ihrem Studienabschlussbericht zutreffend 2 Patienten im Goserelinarm als „Non-Responder“ gewertet, da sie mindestens 1 Messwert an einem der geplanten Studienzeitpunkt oberhalb der Grenze von 0,5 mg/ml aufwiesen.
Unabhängig von diesen transienten Testosteron-Anstiegen oberhalb des Kastrationsniveaus sei es im Studienarm „H. “ bei 4 Patienten zu Fehlapplikationen aufgrund einer Fehlfunktion des Applikators in der verwendeten Version 2a gekommen, die erst Wochen später diagnostiziert worden seien. Daher sei die therapeutische Äquivalenz des Arzneimittels einschließlich des mitgelieferten Applikators mit dem Referenzarzneimittel nicht belegt worden.
Zwar habe die Klägerin Unterlagen zu technischen Modifizierung des Applikators mit Schreiben vom 18.10.2012 im zweiten Mängelbeseitigungsverfahren nachgereicht. Ferner habe sie mit den Zulassungsunterlagen für ein anderes Arzneimittel (3-Monats-Implantat H. 10,8 mg, ENR: 0000000-00) eine Studie vorgelegt, mit der nachgewiesen werden sollte, dass die darin verwendete Nachfolge-Version des Applikators (Version 3) fehlerfrei funktioniere. Ob diese Aussage zutreffe, sei jedoch nicht mit klinischen Daten für die hier streitgegenständlichen 1-Monatsimplantate H. belegt.
Im Übrigen habe die Klägerin den diesbezüglichen Zulassungsantrag nach dem Mängelbericht der 1. Phase zurückgenommen, so dass eine vollständige Beurteilung der Studie mit dem verbesserten Applikator nicht mehr stattgefunden habe. Das entsprechende Arzneimittel sei in Deutschland nicht zugelassen.
In der vorgelegten Studie B. /001/C seien daher diejenigen Patienten, bei den Fehlapplikationen aufgetreten seien, als „Non-Responder“ zu werten. Ein Ausschluss dieser Patienten aus der auszuwertenden Studienpopulation sei nicht akzeptabel.
Die Studienergebnisse im H. -Arm seien daher wie folgt zusammenzufassen:
Gesamtzahl Patienten: 40
Studienabbrecher: 0
Fehlapplikationen: 4
Transiente Testosteron-
Erhöhung über
Kastrationswert 2
Daraus ergebe sich eine Wirksamkeitsrate (Response-Rate“) von 85% (34/40 x 100), die inakzeptabel niedrig sei. Nach dem bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand („Vantas-Referral“, EMEA/CHMP/000000/0000) könne eine Wirksamkeitsstudie für die sog. LHRH-Agonisten (zu welchen M. und H. zählten) zwar ohne einen Kontrollarm mit einem bereits zugelassenen Arzneimittel (Referenzarzneimittel) durchgeführt werden. Zum Nachweis der Wirksamkeit sei in diesem Fall aber eine sehr hohe Wirksamkeitsrate von 98-100 % hinsichtlich der dauerhaften Absenkung des Testosteronspiegels erforderlich, die hier mit 85 % nicht erreicht worden sei.
Auch bei Anwendung der aktuellen Leitlinie der „European Association of Urology (EAU)“ zum Prostata-Karzinom von 2014 seien die erzielten Wirksamkeitsraten nicht akzeptabel. Danach sei Goldstandard der Hormonentzugstherapie (ADT) die chirurgische Kastration, die Wirksamkeitsraten von 100% oder annähernd 100 % bei der Unterdrückung des Testosterons erreiche. Daran müssten alle anderen Behandlungsmethoden gemessen werden. Im Übrigen könnten mit der chirurgischen Kastration nach neueren Messmethoden mittlere Testosteronwerte von 15 ng/dl erreicht werden, was zu einer anhaltenden Diskussion der bisher gültigen Obergrenze von 50 ng/dl für die Hormonentzugstherapie (ADT) führe.
Auch in der aktuellen US-amerikanischen NCCN-Leitlinie zum Prostata-Karzinom (Version 1.2015) werde empfohlen, den Testosteronspiegel unbedingt unterhalb des Kastrationsniveaus zu halten, da auch ein progredientes Prostata-Karzinom unter ADT nicht hormon-resistent, sondern im Gegenteil besonders hormon-sensibel sei.
Daher seien inzwischen neue Arzneimittel entwickelt worden, die in klinischen Studien durch Hemmung der Androgen-Stimulation des Prostata-Karzinoms einen Überlebensvorteil im bereits kastrationsresistenten Stadium (d.h. bei Hormonentzugstherapie mittels LHRH-Agonisten oder –Antagonisten) gezeigt hätten.
Daher müsse jeder Patient mit einem transienten Testosteron-Anstieg oberhalb des Kastrations-Niveaus von 50 mg/dl im Rahmen von Zulassungsstudien für LHRH-Agonisten als „Non-Responder“ gewertet werden.
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Unterlagen des Zulassungsdokumentation sowie auf die Gerichtsakte und Verwaltungsvorgänge im Verfahren 7 K 2395/14 und die Verwaltungsvorgänge zu dem Arzneimittel mit der ENR 2187993-94 Bezug genommen.
Entscheidungsgründe
Das Gericht konnte in der Besetzung der Kammer mit drei Richtern und einer ehrenamtlichen Richterin entscheiden, obwohl das erkennende Gericht in dieser Zusammensetzung nicht vorschriftsmäßig besetzt war, § 5 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 138 Nr. 1 VwGO. Nachdem der weitere ordnungsgemäß geladene ehrenamtliche Richter mitgeteilt hatte, dass er den Termin vergessen habe und nicht rechtzeitig erscheinen könne, haben die Beteiligten übereinstimmend auf die Mitwirkung eines weiteren ehrenamtlichen Richters verzichtet.
Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihrer Zulassungsanträge für die streitgegenständlichen Arzneimittel mit dem Wirkstoff „H. “. Die Versagung der Zulassung durch Bescheid des BfArM vom 18.02.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 21.03.2014 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
Ermächtigungsgrundlage für die Versagung der arzneimittelrechtlichen Zulassung ist § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG. Danach darf die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist und der Antragsteller diesen Mangel im Mängelbeseitigungsverfahren nicht ausgeräumt hat, § 25 Abs. 4 AMG.
Diese Voraussetzungen sind hier erfüllt. Das BfArM als zuständige Bundesoberbehörde, das die Darlegungslast für das Vorliegen von Versagungsgründen trägt, hat in ausreichender und nachvollziehbarer Form begründet, warum die von der Klägerin vorgelegte Studie B. /001/C nicht geeignet ist, die Wirksamkeit der beantragten 1-Monats-Implantate mit dem Wirkstoff „H. “ für das Anwendungsgebiet „fortgeschrittenes Prostatakarzinom“ zu belegen. Die vorliegenden Mängel wurden im durchgeführten Mängelbeseitigungsverfahren hinreichend gerügt und von der Klägerin nicht beseitigt.
Da die Klägerin sich in zulässiger Weise auf die Unterlagen eines Referenzproduktes (A. 3,6 mg Implantat) mit identischem Wirkstoff und identischer Dosierung berufen hat, war sie nur noch verpflichtet, geeignete klinische Versuche vorzulegen, um die therapeutische Äquivalenz mit dem Referenzarzneimittel zu belegen, § 24 b Abs. 2 Satz 6 AMG. Bioäquivalenzuntersuchungen waren nach dem klinischen Sachverständigengutachten nicht sinnvoll (vgl. 2.7.1.1 Summary of Biopharmaceutic Studies and Associated Analytical Methods, S. 3, Beiakte 13).
Die vorgelegte klinische Studie war zwar im Hinblick auf die angewandte Methode grundsätzlich geeignet, einen Nachweis für die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels zu erbringen. Es ist rechtlich nicht zu beanstanden, dass die Klägerin nach Abstimmung mit der Beklagten als Studienziel die beständige Senkung des Serumtestosteronspiegels als Surrogat (Ersatz) für die Wirksamkeit bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom festgelegt und auf die - ursprünglich geplante - Vergleichsgruppe mit dem Referenzprodukt verzichtet hat. Denn diese Vorgehensweise entspricht offensichtlich dem gültigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand, wie er in dem sog. „Vantas-Referral“ vom 30.07.2007 (EMEA/CHMP/000000/0000, vgl. Beiakte 17)) festgehalten wurde. In dem vorgelegten Abschlussgutachten des CHMP wurde allerdings darauf hingewiesen, dass (nur) „bei einer Wirksamkeit von 98 – 100 % hinsichtlich der Absenkung des Testosteronspiegels weitere aktive Vergleichsstudien redundant und somit nicht notwendig“ seien.
Das Studienziel wurde im Beratungsgespräch am 19.08.2009 – in Übereinstimmung mit den Vorgaben des „Vantas-Referrals“ - wie folgt vereinbart:
„ Als primären Endpunkt schlägt das BfArM vor, den Prozentsatz der Patienten, die erfolgreich (innerhalb von 2-4 Wochen) und dauerhaft (ohne Ausreißer) kastriert werden, zu ermitteln. Hierzu gehört, dass nach der Verabreichung des 2. Implantates keine Erhöhung des Testosteronspiegels über Kastrationsniveau (0,50 ng/ml ...) erfolgen darf (Abwesenheit von flare-ups nach Gabe des zweiten und aller folgenden Implantate, auch genannt acute-on-chronic).“ ...
„Das Produkt gilt als akzeptabel, wenn kein einziger der 40 korrekt dosierten Patienten Testosteronspiegel oberhalb von 0,50 ng/ml aufweisen wird.“
Diese Vorschläge wurden bei Durchführung der Studie wie folgt umgesetzt und formuliert:
„Primary objective of the study was to demonstrate that the two new AMS implants lead to a consistent and clinically meaningful suppression of testosterone levels below castrate level (50 ng/dl) that can be maintained for the rest of the active treatment phase once it has been achieved.“ …
“Following decision rule was used for the conclusion of efficacy: It was necessary that each individual value of the primary efficacy variable at the 9 visits from Day 28 to Day 84 in each patient of the PP population was below 50 ng/dl serum-testosterone.”
Demnach sollte der Wirksamkeitsnachweis nur erbracht sein, wenn alle Patienten der Prüfpopulation bei allen 9 Messungen von Tag 28 bis Tag 84 einen Bluttestosteronspiegel von unter 50 ng/dl (=0,5 ng/ml) aufwiesen. Dieses Studienziel wurde nicht erreicht, da bei 6 von 40 Patienten an mindestens einem Messzeitpunkt Serum-Testosteronwerte oberhalb des Kastrationsniveaus von 50 ng/dl gemessen wurden.
Entgegen der Auffassung der Klägerin können hierbei die vier Patienten, denen infolge eines Konstruktionsfehlers des Applikators an einem der 3 Applikationstage kein Implantat verabreicht wurde, nicht aus der Auswertung ausgeschlossen werden. Denn bei der Prüfung der Wirksamkeit des Arzneimittels kommt es auch auf die Eignung der Darreichungsform (Implantat) an. Diese ist von der Funktionsfähigkeit des Applikators abhängig. Das Arzneimittel kann seine Wirkung nur entfalten, wenn der Applikator fehlerfrei funktioniert und das Implantat vollständig, unbeschädigt und zuverlässig an der dafür vorgesehenen Stelle unter der Haut platziert werden kann. Daher bilden Implantat und Applikator hier ein einheitliches, miteinander verbundenes Produkt aus Arzneimittel und Medizinprodukt, für das die Vorschriften des Arzneimittelgesetzes gelten, vgl. § 2 Abs. 3 Satz 2 MPG (Medizinproduktegesetz). Demnach ist durch eine klinische Studie nicht nur der Nachweis zu erbringen, dass der Wirkstoff den Testosteronspiegel ausreichend senkt, sondern auch der Nachweis, dass das Implantat zuverlässig appliziert werden kann. Andernfalls ist keine therapeutische Äquivalenz mit einem anderen Goserelinimplantat gegeben. Dieser Nachweis konnte in der vorgelegten Studie nicht erbracht werden, da in der Leuprorelingruppe 2 Patienten und in der Goserelingruppe 4 Patienten trotz Applikationsvorgang kein Implantat erhielten, ohne dass dies bemerkt wurde.
Dieser Mangel konnte im Mängelbeseitigungsverfahren nicht ausgeräumt werden. Der Nachweis konnte nicht dadurch nachgeholt werden, dass die Klägerin Unterlagen zu einer verbesserten Nachfolgeversion des Applikators vorgelegt hat, mit dem in einer Studie mit einem anderen Arzneimittel (B. /000/C: H. -Implantat 10,8 mg) erfolgreiche Applikationen durchgeführt wurden.
Im vorliegenden Verfahren wurde der Hinweis auf die dem BfArM in einem anderen Zulassungsverfahren vorliegende Studie zwar in der Mängelantwort der Klägerin vorgetragen.
Jedoch können die Ergebnisse mit einem anderen Implantat und einem anderen Applikator nicht auf das vorliegende Implantat übertragen werden. Das in der Studie B. /002/C geprüfte Implantat enthält zwar denselben Wirkstoff (H. ), jedoch eine andere Dosierung (10,8 mg statt 3,6 mg) und damit auch ein anderes Implantat (3-Monats-Implantat). Der hierfür eingesetzte Applikator (Version 3) weist in den Bauteilen, die das Implantat halten, andere Abmessungen auf, vgl. Anhang K1, S. 6 (Beiakte 1).
Zwar hat die Klägerin auch für das 1-Monats-Implantat einen funktionsgleichen und größenangepassten Applikator herstellen lassen, der bei Geräteprüfungen den festgestellten Fehler (Herausfallen des Implantats) nicht mehr gezeigt hat. Jedoch wurde dieser Applikator (Version 3) bzw. die nunmehr von der Klägerin entwickelte Version 4 (eingesetzt in der Studie B. /000/C: M. , 10,72 mg Implantat) mit dem hier streitgegenständlichen 1-Monats-Implantat, soweit ersichtlich, noch nicht klinisch getestet. Entsprechende Unterlagen sind weder im Mängelbeseitigungsverfahren noch danach vorgelegt worden. Die Funktionsfähigkeit des vorgesehenen Applikators wurde daher im vorliegenden Verfahren nicht belegt.
Die Klägerin kann sich auch nicht darauf berufen, dass die Beklagte im Beratungsgespräch am 19.08.2009 zum Ausdruck gebracht habe, dass Applikationsfehler bei der Bewertung nicht zu berücksichtigen seien. Darauf könnte die Verwendung der Formulierung „40 korrekt dosierte Patienten“ hindeuten. Jedoch sind Verhandlungen und Ergebnisse eines Beratungsgesprächs nicht verbindlich und können nicht dazu führen, dass die Beklagte bei der Bewertung von Studienergebnissen auf den gesetzlich geforderten Nachweis der Wirksamkeit bzw. der therapeutischen Äquivalenz, der sich hier auch auf die Verabreichung mittels Applikator bezieht, verzichtet. Auf die Unverbindlichkeit des Beratungsgesprächs hat das BfArM auch mit Schreiben vom 25.09.2009 (Bl. 586 BA 9) ausdrücklich hingewiesen.
Es ist jedenfalls im Studienprotokoll nicht festgelegt worden, dass Patienten mit Fehlapplikationen aus der Bewertung der PP-Population auszuschließen sind. Die sog. „major protocol violations“, die zum Ausschluss aus der Bewertung führen, sind im Studienbericht auf S. 284 aufgeführt. Danach waren Patienten mit einer Behandlungsdauer von weniger als 82 Tagen („Treatment duration less than 82 days“) nicht zu berücksichtigen. Dazu gehören die Patienten mit Fehlapplikationen aber nicht; denn diese sind während der gesamten Studiendauer entsprechend dem Studienprotokoll „behandelt“ worden, haben insbesondere an den 3 Applikationen teilgenommen. Nur sind diese Behandlungen unwirksam geblieben, weil die Applikation nicht gelungen ist. Diese Patienten müssen daher auch als sog. „Non-Responder“ eingeordnet werden, sodass die Studie unter Einschluss der fehlapplizierten Patienten nur eine Erfolgsquote von 85 % erreicht hat.
Die Studie hat aber auch unabhängig von den Fehlapplikationen ihren primären Endpunkt verfehlt. Selbst wenn man nur von der ordnungsgemäß dosierten Gruppe von 36 Patienten ausgeht (abzüglich 4 Fehlapplikationen), haben 2 Patienten von 36 (94,4 %) den Grenzwert von 50 ng/dl im maßgeblichen Zeitraum von Tag 28 bis zum Tag 84 überschritten. Das Ziel der Studie war jedoch zu zeigen, dass keiner der behandelten Patienten (98 – 100 %) über dem Grenzwert liegt, was damit eindeutig nicht erreicht werden konnte.
Die Klägerin kann sich nicht darauf berufen, dass die Beklagte mit der Forderung einer Unterschreitung des Kastrationsniveaus durch alle Patienten der Studie die wissenschaftlichen Erkenntnisse zur Wirksamkeit der LHRH-Agonisten zur Senkung des Bluttestosterons, insbesondere das Phänomen der transienten Testosteronanstiege während der Therapie, nicht beachtet. Dies ist nicht der Fall.
Das primäre Studienziel entspricht den strengen Anforderungen an den Wirksamkeitsnachweis nach dem Vantas-Referral. Danach kann eine Wirksamkeitsstudie ohne Kontrollgruppe dann akzeptiert werden, wenn 98 – 100 % der Patienten das Kastrationsniveau erreichen und halten. Dem entsprach die Forderung, dass keiner von 40 korrekt dosierten Patienten den Grenzwert verfehlen durfte.
Es ist davon auszugehen, dass der Klägerin ausreichender eigener wissenschaftlicher Rat zur Verfügung stand, um die Risiken dieses Studiendesigns abzuschätzen. Insbesondere wurde im Beratungsgespräch darauf hingewiesen, dass die Abwesenheit von sog. „flare ups“, also vorübergehenden Testosteronanstiegen über den Wert von 50 ng/dl, nach der zweiten und allen weiteren Applikationen gezeigt werden sollte. Diese strengen Vorgaben sollten nach den Ausführungen der Beklagten in der mündlichen Verhandlung auch der geringen Patientenzahl Rechnung tragen. Ferner waren „flare ups“ im Bereich zwischen 20 ng/dl und 50 ng/dl damit nicht ausgeschlossen. Dieses Studiendesign hat die Klägerin akzeptiert. Da der pharmazeutische Unternehmer und Antragsteller letztlich darüber entscheidet, welche Unterlagen er vorlegt, trägt er auch das Risiko, dass eine Studie möglicherweise ihr Ziel verfehlt.
Die Klägerin kann daher auch nicht geltend machen, dass die vom BfArM geforderte Erfolgsquote noch über derjenigen des Referenzarzneimittels liege und damit nicht nur der Nachweis therapeutischer Äquivalenz, sondern therapeutischer Überlegenheit verlangt worden sei. Die Klägerin hat nicht belegt, dass das streitgegenständliche Präparat und das Referenzarzneimittel therapeutisch gleichwertig sind, insbesondere vergleichbare Erfolgsraten aufweisen. Dies wäre nur in einer unmittelbaren Vergleichsstudie möglich gewesen, die zwar ursprünglich geplant, aber nicht durchgeführt worden ist.
Die Klage war daher mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.