Arzneimittelzulassung: Versagung wegen unzureichend belegter Wirksamkeit eines Implantats
KI-Zusammenfassung
Die Klägerin begehrte die Aufhebung der Versagung und Neubescheidung ihrer Zulassungsanträge für ein 3,6‑mg-Implantat zur Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Streitpunkt war, ob eine Hybrid-Zulassung auf Basis einer einarmigen Studie ohne Referenzarm die therapeutische Äquivalenz belegen kann. Das VG Köln bestätigte die Zulassungsversagung, weil der primäre Endpunkt (dauerhafte Testosteronunterdrückung ohne Ausreißer) verfehlt wurde und Fehlapplikationen dem Produkt (Implantat inkl. Applikator) zuzurechnen sind. Nachgereichte bzw. aus anderen Verfahren stammende Daten zu einem modifizierten Applikator blieben zudem präkludiert bzw. nicht übertragbar.
Ausgang: Verpflichtungsklage auf Neubescheidung der Arzneimittelzulassung abgewiesen; Zulassungsversagung bleibt rechtmäßig.
Abstrakte Rechtssätze
Eine Zulassung ist nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG zu versagen, wenn die therapeutische Wirksamkeit nach gesichertem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet bleibt und der Mangel im Mängelbeseitigungsverfahren nicht ausgeräumt wird.
Bei einem Hybridantrag mit abweichender Darreichungsform ist die therapeutische Äquivalenz zum Referenzarzneimittel durch geeignete klinische Prüfungen zu belegen; dabei kann ein Surrogatendpunkt (hier: Testosteronsuppression) herangezogen werden, wenn dies dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht.
Besteht die Anwendung eines Arzneimittels zwingend in der Applikation mittels eines mitgelieferten Applikators, ist der Wirksamkeitsnachweis auch auf die zuverlässige Applizierbarkeit (Arzneimittel als Einheit aus Implantat und Applikator) zu erstrecken; Fehlapplikationen sind bei der Wirksamkeitsbewertung grundsätzlich zu berücksichtigen.
Ein im Studienprotokoll festgelegter primärer Endpunkt ist maßgeblich; wird als Entscheidungsregel verlangt, dass sämtliche Messwerte ab einem Zeitpunkt unterhalb eines Grenzwerts liegen, ist das Studienziel bereits bei einzelnen Überschreitungen als verfehlt anzusehen.
Unterlagen, die zur Behebung gerügter Mängel erforderlich sind, können nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist gemäß § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG präkludiert sein; Ergebnisse aus Studien zu anderen Produkten/Applikatorversionen sind zudem nur bei hinreichender Vergleichbarkeit übertragbar.
Tenor
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kostenentscheidung vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.
Tatbestand
Die Klägerin stellte am 23.05.2011 zwei identische nationale Zulassungsanträge für die Arzneimittel „B. M. 3,6 mg Implantat“ und „M. B. 3,6 mg Implantat“ sowie zwei weitere identische nationale Zulassungsanträge für die Arzneimittel „B. H. 3,6 mg Implantat“ und „H. B. 3,6 mg Implantat“. Streitgegenstand des vorliegenden Verfahrens sind die „M. “-Implantate.
Die Zulassung wurde unter Bezugnahme auf die Unterlagen eines bereits zugelassenen Referenzarzneimittels (F. N. -E. ) auf der Grundlage von Art. 10 Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG, § 24 b Abs. 2 Satz 6 AMG (Hybrid-Antrag mit Abweichungen der Anwendungsgebiete und der Darreichungsform) beantragt.
Als Anwendungsgebiet war u.a. die Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms vorgesehen. Die Arzneimittel enthalten ein Implantat mit dem Wirkstoff „M. “ oder „H. “, das mittels eines beigefügten Applikators vom behandelnden Arzt unter die Haut appliziert wird. Bei den Wirkstoffen handelt es sich um synthetische Substanzen, die dem körpereigenen Gonadotropin-Releasing-Hormon entsprechen. Dieses Hormon bewirkt nach einer anfänglichen Steigerung der Hormonproduktion eine Unterdrückung des Sexualhormons Testosteron.
Die in dem Implantat enthaltene Wirkstoffmenge von 3,6 mg M. oder 3,6 mg H. ist für einen Behandlungszeitraum von einem Monat (28 Tage) vorgesehen. Die Therapie muss jedoch über mehrere Jahre, zum Teil lebenslang erfolgen.
Zum Nachweis der therapeutischen Äquivalenz im Vergleich zu dem angegebenen Referenzarzneimittel legte die Klägerin die Ergebnisse einer 2010/2011 durchgeführten klinischen Studie mit der Bezeichnung B. /001/C vor. Das Studiendesign folgte einer Absprache der Beteiligten in einem wissenschaftlichen Beratungsgespräch am 19.08.2009. Danach sollte die Studie zwei Behandlungsgruppen umfassen, in denen je 40 Prostatakarzinom-Patienten entweder mit M. -Implantaten 3,6 mg oder mit H. -Implantaten 3,6 mg behandelt wurden. Ein Kontrollarm mit dem Referenzarzneimittel war nicht vorgesehen. Die Behandlung erfolgte über einen Zeitraum von 3 Monaten (84 Tagen), sodass jeweils 3 Applikationen des Implantats bei jedem Patienten vorgenommen wurden.
Das primäre Studienziel wurde dahingehend definiert, dass bei jedem Patienten eine beständige und klinisch bedeutsame Senkung des Testosteron-Plasmaspiegels auf Kastrationsniveau (unter 0,5 ng/ml) ab Tag 28 erreicht und bis zum Ende der Behandlungszeit an Tag 84 aufrechterhalten werden sollte.
Das Serum-Testosteron wurde nach dem Studienplan an den Tagen 0, 14, 21, 28, 32, 35, 42, 56, 60, 63, 70 und 84 gemessen.
Im M. -Arm erreichten 7 Patienten das Studienziel nicht, da sie im Verlauf der Behandlung nach Tag 28 mindestens 1 Messwert an einem der geplanten Zeitpunkte zur Prüfung des Testosteron-Spiegels oberhalb der Grenze von 50 ng/dl Serum-Testosteron aufwiesen (Patienten 2, 32, 36, 48, 52, 56, 72). Von diesen 7 Patienten mit überhöhten Werten wurden jedoch 2 Patienten aus der PP-Population ausgeschlossen und damit nicht in die Auswertung einbezogen (Patienten 56 und 72). Ferner wurde ein weiterer Patient, für den keine Daten vorlagen, aus der Bewertung ausgeschlossen (Patient 20; vgl. Listing 34, S. 858 des Studienberichts, Beiakte 10).
Im klinischen Sachverständigengutachten (Summary of clinical Efficacy, Ziff. 2.7.3.2 und 2.7.3.3.2, S. 4, Beiakte 14 ) vom 20.05.2011 wurde die Auffassung vertreten, mit der Studie sei eine beständige Senkung des Testosteronwerts unter das Kastrationsniveau, insbesondere an Tag 28 und Tag 84, gezeigt worden. Lediglich 2 Patienten hätten nicht ausreichend auf die Behandlung reagiert. Die Ergebnisse seien vollständig in Übereinstimmung mit den bisher veröffentlichen Daten von leuprorelinhaltigen Arzneimitteln in anderen Darreichungsformen, insbesondere dem Referenzarzneimittel.
Mit Mängelschreiben vom 23.03.2012 wurde der Klägerin u.a. die Stellungnahme zur Klinik vom 23.02.2012 übersandt und eine Frist zur Mängelbeseitigung von 6 Monaten gesetzt. Darin wurde u.a. beanstandet, dass bei der vorgelegten Studie der Ausschluss von 3 Patienten aus der PP-Population nicht hinreichend begründet sei und die Erfolgsquote von 86,5 % (32 von 37 Patienten) nicht ausreichend sei.
Am 18.06.2012 reichte die Klägerin Unterlagen zur Mängelbeseitigung ein. Sie erklärte, bei den ausgeschlossenen Patienten handele es sich um einen Studienabbrecher und zwei Personen, die aufgrund eines Fehlers beim Applikationsvorgang bei der 1. Applikation kein Implantat erhalten hätten. Die beiden Patienten mit Fehlapplikationen seien daher aus der PP Studienpopulation ausgeschlossen worden. Wegen der Erreichung der Studienziele wurde auf eine Stellungnahme von Prof. Dr. T. und Prof. Dr. F1. verwiesen.
Mit einem zweiten Mängelschreiben vom 18.10.2012 übersandte das BfArM der Klägerin eine Stellungnahme zur Qualität sowie eine medizinische Stellungnahme und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 4 Wochen. In der Stellungnahme zur Qualität wurde beanstandet, dass die Daten zur Änderungen am Applikator nicht ausreichend seien, um dessen Eignung zu belegen.
In der medizinischen Stellungnahme wurden erneut der Ausschluss der beiden Patienten mit Fehlapplikation sowie die Verfehlung des primären Endpunkts der Studie kritisiert. Erfolgsquoten von 86,5 % (bei einer PP-Population von 37 Patienten) bzw. von 82,1 % (bei einer PP-Population von 39 Patienten, also zuzüglich der zu Unrecht ausgeschlossenen Patienten) seien nicht ausreichend. „Escapes from castration“, also vorübergehende Testosteronanstiege, könnten aus regulatorischer Sicht nicht akzeptiert werden.
Am 20.11.2012 übersandte die Klägerin eine Antwort auf das Mängelschreiben sowie weitere Unterlagen zum Applikator. Sie erklärte, dass die fehlgeschlagenen Applikationen bei 2 Patienten nicht auf einen fehlerhaften Applikationsvorgang zurückzuführen seien, sondern auf einen Fehler der Applikatoren. Dieser hätte dazu geführt, dass die Implantate beim Transport oder Entpacken unbemerkt in die Nadelschutzkappe gefallen seien. Laut Studienprotokoll seien Patienten mit einer Behandlungsdauer von weniger als 82 Tagen aus der PP-Population auszuschließen; dies treffe für die beiden Patienten mit der Fehlapplikation zu, da bei einem Behandlungszeitraum von 56 Tagen das Ausschlusskriterium erfüllt sei. Der Applikator sei inzwischen verbessert worden, sodass für die zukünftige Vermarktung ein fehlerfreier Applikator zur Verfügung stehe.
Die Studie habe ihren primären Endpunkt auch nicht verfehlt. Dies ergebe sich zum einen daraus, dass die beiden Patienten mit Fehlapplikationen aus der Studienpopulation auszuschließen seien. Zum anderen schließe das Primärziel einer beständigen und klinisch aussagekräftigen Unterdrückung des Testosteronspiegels unter die 0,5 ng/ml-Grenze nicht aus, dass es im medizinischen Alltag zu transienten Testosteronanstiegen wie z.B. „flares/miniflares“ oder „escapes/breakthrough escapes“ komme. Dieses Phänomen werde in der einschlägigen wissenschaftlichen Literatur nach Gabe von LHRH-Analoga, wie M. , beschrieben.
Mit Bescheid vom 18.02.2013 wurde die Zulassung für die M. -haltigen Arzneimittel versagt. Zur Begründung wurde angegeben, die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Die vorgelegte Studie sei zur Begründung der Wirksamkeit nicht geeignet.
Der nachträgliche Ausschluss von zwei Patienten mit Fehlapplikationen aus der PP-Studienpopulation sei nicht akzeptabel, wenn die Behandlungsdauer unabsichtlich verkürzt werde. Es bestehe die Gefahr, dass eine nicht ordnungsgemäße Applikation im Versorgungsalltag nicht auffalle. Das Arzneimittel könne nur mit dem mitgelieferten Applikator angewendet werden. Daher müsse die therapeutische Äquivalenz zum Referenzprodukt für das Arzneimittel einschließlich des Applikators belegt werden.
Die Studie habe ihren primären Endpunkt, wie prospektiv im Studienprotokoll festgelegt, nicht erreicht. Dieses Ziel, nämlich eine über den gesamten Behandlungszeitraum beständige und klinisch aussagekräftige Unterdrückung des Testosteronspiegels unter die 0,5 mg/ml-Grenze (Kastrations-Niveau) bei allen Patienten, sei verfehlt worden. Die Erfolgsquote von 82,1 % sei nicht ausreichend.
Hiergegen legte die Klägerin am 08.03.2013 Widerspruch ein. Sie bestätigte ihre Auffassung, dass ein Ausschluss der Patienten mit Fehlapplikationen nach dem Studienprotokoll gerechtfertigt sei und dass vorübergehende Testosteronanstiege über das Kastrationsniveau bei der Therapie mit LHRH-Agonisten in der wissenschaftlichen Literatur dokumentiert seien und daher die Anerkennung des Wirksamkeitsnachweises nicht ausschlössen.
Zwar sei im Protokoll des wissenschaftlichen Beratungsgesprächs am 19.08.2009 festgehalten worden, dass „nach Verabreichung des 2. Implantates keine Erhöhung des Testosteronspiegels über Kastrationsniveau (0,5 ng/ml) erfolgen darf“ bzw. „kein einziger der 40 korrekt dosierten Patienten Testosteronspiegel oberhalb von 0,5 ng/ml aufweisen wird“. Dies gebe jedoch den Inhalt des Beratungsgesprächs nicht zutreffend wieder. Es sei zum Zeitpunkt dieses Gesprächs bereits bekannt und Gegenstand der Diskussion gewesen, dass es im Rahmen der H. /M. -Therapie zu transienten Anstiegen des Testosteronspiegels komme. Die Wirksamkeitsanforderungen des BfArM entsprächen daher nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.
Schließlich habe das BfArM nicht berücksichtigt, dass die Klägerin Änderungen am Applikator vorgenommen habe und durch Vorlage einer klinischen Studie und einer ausführlichen Dokumentation belegt habe, dass der neue Applikator fehlerfrei arbeite.
Mit Widerspruchsbescheid vom 21.03.2014 wurde der Widerspruch zurückgewiesen. Zur Begründung wurde ausgeführt, mit dem in der klinischen Studie verwendeten Applikator sei eine ausreichende therapeutische Wirksamkeit nicht nachgewiesen worden. Die mit einer Nachfolgeversion des Applikators durchgeführten klinischen Studien für ein anderes Arzneimittel (3-N. -Implantat H. , ENR: 0000000-00), die ein fehlerfreies Funktionieren des Applikators belegen sollten, seien nicht Gegenstand des vorliegenden Zulassungsantrags und könnten daher nicht berücksichtigt werden.
Im Rahmen eines wissenschaftlichen Beratungsgesprächs zu den H. -Präparaten sei der Klägerin bereits mitgeteilt worden, dass zur Erfüllung der Anforderungen an den Beleg der Wirksamkeit weitere Unterlagen vorzulegen seien, die jedoch im vorliegenden Verfahren präkludiert seien, § 25 Abs. 4 Satz 2 AMG. Die Vorlage der zusätzlichen Unterlagen könne daher nur in einem Neuzulassungsverfahren erfolgen.
Der Widerspruchsbescheid wurde am 26.03.2014 zugestellt. Am 24.04.2014 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie eine Aufhebung des Versagungsbescheides und Neubescheidung der Zulassungsanträge erstrebt.
Zur Begründung der Klage wird vorgetragen, die Klägerin habe zahlreiche Unterlagen vorgelegt, die belegten, welche technischen Modifizierungen die Klägerin am Applikator durchgeführt habe, um ein Herausfallen des Implantats vor der Applikation und damit eine Fehlapplikation sicher auszuschließen. Es sei nicht erkennbar, dass die Beklagte diese Unterlagen überhaupt gewürdigt habe.
Die Klägerin habe die zuverlässige Funktionsweise des Applikators in der Version 3 im Rahmen der Zulassungsstudie B. /002/C geprüft und nachgewiesen. Diese Studie sei der Beklagten mit dem Zulassungsantrag vom 25.06.2012 (ENR 0000000/0) vorgelegt worden. In der Beantwortung des zweiten Mängelschreibens habe die Klägerin darauf hingewiesen. Es seien keine Gründe ersichtlich, warum diese Studie nicht auch für die streitgegenständlichen Arzneimittel Geltung beanspruchen könne.
Mit der im vorliegenden Verfahren vorgelegten Studie habe die Klägerin bewiesen, dass steigende Testosteronwerte oberhalb des bisher etablierten Kastrationsniveaus mit den beantragten Arzneimitteln vermieden werden könnten. Ein Versagungsgrund liege deshalb nicht vor.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 18.02.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 21.03.2014 zu verpflichten, über die Zulassungsanträge für „B. M. 3,6 mg Implantat“ (ENR 0000000) und „M. B. 3,6 mg Implantat (ENR 0000000) unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie hält an ihrer Auffassung fest, die Klägerin habe mit der vorgelegten Studie B. /001/C die Wirksamkeit der beantragten Arzneimittel nicht belegt. Denn die Studie habe das festgelegte Studienziel nicht erreicht. Dieses sei dahingehend definiert worden, dass jeder Wert des Serum-Testosterons oberhalb des Kastrationsniveaus von 0,5 mg/ml als Therapieversagen gewertet werde. Daher habe die Klägerin in ihrem Studienabschlussbericht zutreffend 5 Patienten im Leuprorelinarm als „Non-Responder“ gewertet, da sie mindestens 1 Messwert an einem der geplanten Studienzeitpunkt oberhalb der Grenze von 0,5 mg/ml aufwiesen.
Unabhängig von diesen transienten Testosteron-Anstiegen oberhalb des Kastrationsniveaus sei es im Studienarm „M. “ bei 2 Patienten zu Fehlapplikationen aufgrund einer Fehlfunktion des Applikators in der verwendeten Version 2a gekommen, die erst Wochen später diagnostiziert worden seien. Daher sei die therapeutische Äquivalenz des Arzneimittels einschließlich des mitgelieferten Applikators mit dem Referenzarzneimittel nicht belegt worden.
Zwar habe die Klägerin Unterlagen zur technischen Modifizierung des Applikators mit Schreiben vom 18.10.2012 im zweiten Mängelbeseitigungsverfahren nachgereicht. Ferner habe sie mit den Zulassungsunterlagen für ein anderes Arzneimittel (3-N. -Implantat H. 10,8 mg, ENR: 0000000-00) eine Studie vorgelegt, mit der nachgewiesen werden sollte, dass die darin verwendete Nachfolge-Version des Applikators (Version 3) fehlerfrei funktioniere. Ob diese Aussage zutreffe, sei jedoch nicht mit klinischen Daten für die hier streitgegenständlichen 1-Monatsimplantate M. belegt.
Im Übrigen habe die Klägerin den diesbezüglichen Zulassungsantrag nach dem Mängelbericht der 1. Phase zurückgenommen, so dass eine vollständige Beurteilung der Studie mit dem verbesserten Applikator nicht mehr stattgefunden habe. Das entsprechende Arzneimittel sei in Deutschland nicht zugelassen.
In der vorgelegten Studie B. /001/C seien daher diejenigen Patienten, bei den Fehlapplikationen aufgetreten seien, als „Non-Responder“ zu werten. Ein Ausschluss dieser Patienten aus der auszuwertenden Studienpopulation sei nicht akzeptabel.
Die Studienergebnisse im M. -Arm seien daher wie folgt zusammenzufassen:
Gesamtzahl Patienten: 40
Studienabbrecher: 1
Fehlapplikationen: 2
Transiente Testosteron-
Erhöhung über
Kastrationswert 5
Daraus ergebe sich eine Wirksamkeitsrate (Response-Rate“) von 82,1 % (32/39 x 100). Wenn man die beiden Patienten mit Fehlapplikationen ausschließe, liege die Wirksamkeitsrate bei 86,5 % (32/37 x 100).
Beide Wirksamkeitsraten seien inakzeptabel niedrig. Nach dem bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand („Vantas-Referral“, EMEA/CHMP/247760/2007) könne eine Wirksamkeitsstudie für die sog. LHRH-Agonisten (zu welchen M. und H. zählten) zwar ohne einen Kontrollarm mit einem bereits zugelassenen Arzneimittel (Referenzarzneimittel) durchgeführt werden. Zum Nachweis der Wirksamkeit sei in diesem Fall aber eine sehr hohe Wirksamkeitsrate von 98-100 % hinsichtlich der dauerhaften Absenkung des Testosteronspiegels erforderlich, die hier mit 82,1 % bzw. 86,5 % nicht erreicht worden sei.
Auch bei Anwendung der aktuellen Leitlinie der „European Association of Urology (EAU)“ zum Prostata-Karzinom von 2014 seien die erzielten Wirksamkeitsraten nicht akzeptabel. Danach sei Goldstandard der Hormonentzugstherapie (ADT) die chirurgische Kastration, die Wirksamkeitsraten von 100% oder annähernd 100 % bei der Unterdrückung des Testosterons erreiche. Daran müssten alle anderen Behandlungsmethoden gemessen werden. Im Übrigen könnten mit der chirurgischen Kastration mittlere Testosteronwerte von 15 ng/dl erreicht werden, was zu einer anhaltenden Diskussion der bisher gültigen Obergrenze von 50 ng/dl für die Hormonentzugstherapie (ADT) führe.
Auch in der aktuellen US-amerikanischen NCCN-Leitlinie zum Prostata-Karzinom (Version 1.2015) werde empfohlen, den Testosteronspiegel unbedingt unterhalb des Kastrationsniveaus zu halten, da auch ein progredientes Prostata-Karzinom unter ADT nicht hormon-resistent, sondern im Gegenteil besonders hormon-sensibel sei.
Daher seien inzwischen neue Arzneimittel entwickelt worden, die in klinischen Studien durch Hemmung der Androgen-Stimulation des Prostata-Karzinoms einen Überlebensvorteil im bereits kastrationsresistenten Stadium (d.h. bei Hormonentzugstherapie mittels LHRH-Agonisten oder –Antagonisten) gezeigt hätten.
Daher müsse jeder Patient mit einem transienten Testosteron-Anstieg oberhalb des Kastrations-Niveaus von 50 mg/dl im Rahmen von Zulassungsstudien für LHRH-Agonisten als „Non-Responder“ gewertet werden.
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Unterlagen des Zulassungsdokumentation sowie auf die Gerichtsakte und Verwaltungsvorgänge im Verfahren 7 K 2396/14 und die Verwaltungsvorgänge zu dem Arzneimittel mit der ENR 2187993-94 Bezug genommen.
Entscheidungsgründe
Das Gericht konnte in der Besetzung der Kammer mit drei Richtern und einer ehrenamtlichen Richterin entscheiden, obwohl das erkennende Gericht in dieser Zusammensetzung nicht vorschriftsmäßig besetzt war, § 5 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 138 Nr. 1 VwGO. Nachdem der weitere ordnungsgemäß geladene ehrenamtliche Richter mitgeteilt hatte, dass er den Termin vergessen habe und nicht rechtzeitig erscheinen könne, haben die Beteiligten übereinstimmend auf die Mitwirkung eines weiteren ehrenamtlichen Richters verzichtet.
Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihrer Zulassungsanträge für die streitgegenständlichen Arzneimittel mit dem Wirkstoff „M. “. Die Versagung der Zulassung durch Bescheid des BfArM vom 18.02.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 21.03.2014 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
Ermächtigungsgrundlage für die Versagung der arzneimittelrechtlichen Zulassung ist § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG. Danach darf die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist und der Antragsteller diesen Mangel im Mängelbeseitigungsverfahren nicht ausgeräumt hat, § 25 Abs. 4 AMG.
Diese Voraussetzungen sind hier erfüllt. Das BfArM als zuständige Bundesoberbehörde, das die Darlegungslast für das Vorliegen von Versagungsgründen trägt, hat in ausreichender und nachvollziehbarer Form begründet, warum die von der Klägerin vorgelegte Studie B. /001/C nicht geeignet ist, die Wirksamkeit der beantragten 1-N. -Implantate mit dem Wirkstoff „M. “ für das Anwendungsgebiet „fortgeschrittenes Prostatakarzinom“ zu belegen. Die vorliegenden Mängel wurden im durchgeführten Mängelbeseitigungsverfahren hinreichend gerügt und von der Klägerin nicht beseitigt.
Da die Klägerin sich in zulässiger Weise auf die Unterlagen eines Referenzproduktes (F. Monatsdepot, Injektionsflüssigkeit) mit identischem Wirkstoff und identischer Dosierung berufen hat, war sie wegen der abweichenden Darreichungsform (Implantat) nur noch verpflichtet, geeignete klinische Versuche vorzulegen, um die therapeutische Äquivalenz mit dem Referenzarzneimittel zu belegen, § 24 b Abs. 2 Satz 6 AMG.
Die vorgelegte klinische Studie war zwar im Hinblick auf die angewandte Methode grundsätzlich geeignet, einen Nachweis für die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels zu erbringen. Es ist rechtlich nicht zu beanstanden, dass die Klägerin nach Abstimmung mit der Beklagten als Studienziel die beständige Senkung des Serumtestosteronspiegels als Surrogat (Ersatz) für die Linderung der Beschwerden des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms festgelegt und auf die - ursprünglich geplante - Vergleichsgruppe mit dem Referenzprodukt verzichtet hat. Denn diese Vorgehensweise entspricht offensichtlich dem gültigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand, wie er in dem sog. „Vantas-Referral“ vom 30.07.2007 (EMEA/CHMP/247760/2007, vgl. Beiakte 17)) festgehalten wurde. In dem vorgelegten Abschlussgutachten des CHMP wurde allerdings darauf hingewiesen, dass (nur) „bei einer Wirksamkeit von 98 – 100 % hinsichtlich der Absenkung des Testosteronspiegels weitere aktive Vergleichsstudien redundant und somit nicht notwendig“ seien.
Das Studienziel wurde im Beratungsgespräch am 19.08.2009 – in Übereinstimmung mit den Vorgaben des „Vantas-Referrals“ - wie folgt vereinbart:
„ Als primären Endpunkt schlägt das BfArM vor, den Prozentsatz der Patienten, die erfolgreich (innerhalb von 2-4 Wochen) und dauerhaft (ohne Ausreißer) kastriert werden, zu ermitteln. Hierzu gehört, dass nach der Verabreichung des 2. Implantates keine Erhöhung des Testosteronspiegels über Kastrationsniveau (0,50 ng/ml ...) erfolgen darf (Abwesenheit von flare-ups nach Gabe des zweiten und aller folgenden Implantate, auch genannt acute-on-chronic).“ ...
„Das Produkt gilt als akzeptabel, wenn kein einziger der 40 korrekt dosierten Patienten Testosteronspiegel oberhalb von 0,50 ng/ml aufweisen wird.“
Diese Vorschläge wurden bei Durchführung der Studie wie folgt umgesetzt und formuliert:
„Primary objective of the study was to demonstrate that the two new AMS implants lead to a consistent and clinically meaningful suppression of testosterone levels below castrate level (50 ng/dl) that can be maintained for the rest of the active treatment phase once it has been achieved.“ …
“Following decision rule was used for the conclusion of efficacy: It was necessary that each individual value of the primary efficacy variable at the 9 visits from Day 28 to Day 84 in each patient of the PP population was below 50 ng/dl serum-testosterone.”
Demnach sollte der Wirksamkeitsnachweis nur erbracht sein, wenn alle Patienten der Prüfpopulation bei den Messungen von Tag 28 bis Tag 84 einen Bluttestosteronspiegel von unter 50 ng/dl aufwiesen. Dieses Studienziel wurde nicht erreicht, da bei 7 von 39 Patienten (1 Studienabbrecher) an mindestens einem Messzeitpunkt Serum-Testosteronwerte oberhalb des Kastrationsniveaus von 50 ng/dl gemessen wurden.
Entgegen der Auffassung der Klägerin können hierbei die beiden Patienten, denen infolge eines Konstruktionsfehlers des Applikators am 1. Behandlungstag kein Implantat verabreicht wurde, nicht aus der Auswertung ausgeschlossen werden. Denn bei der Prüfung der Wirksamkeit des Arzneimittels kommt es auch auf die Eignung der Darreichungsform (Implantat) an. Diese ist von der Funktionsfähigkeit des Applikators abhängig. Das Arzneimittel kann seine Wirkung nur entfalten, wenn der Applikator fehlerfrei funktioniert und das Implantat vollständig, unbeschädigt und zuverlässig an der dafür vorgesehenen Stelle unter der Haut platziert werden kann. Daher bilden Implantat und Applikator hier ein einheitliches, miteinander verbundenes Produkt aus Arzneimittel und Medizinprodukt, für das die Vorschriften des Arzneimittelgesetzes gelten, vgl. § 2 Abs. 3 Satz 2 MPG (Medizinproduktegesetz). Demnach ist durch eine klinische Studie nicht nur der Nachweis zu erbringen, dass der Wirkstoff den Testosteronspiegel ausreichend senkt, sondern auch der Nachweis, dass das Implantat zuverlässig appliziert werden kann. Andernfalls ist keine therapeutische Äquivalenz mit einer Injektionsflüssigkeit gegeben. Dieser Nachweis konnte in der vorgelegten Studie nicht erbracht werden, da in der M. gruppe 2 Patienten und in der H. gruppe 4 Patienten trotz Applikationsvorgang kein Implantat erhielten, ohne dass dies bemerkt wurde.
Dieser Mangel konnte im Mängelbeseitigungsverfahren nicht ausgeräumt werden. Der Nachweis konnte nicht dadurch nachgeholt werden, dass die Klägerin Unterlagen zu einer verbesserten Nachfolgeversion des Applikators vorgelegt hat, mit dem in einer Studie mit einem anderen Arzneimittel (B. /002/C: H. -Implantat 10,8 mg) erfolgreiche Applikationen durchgeführt wurden.
Zum einen wurde der Hinweis auf die dem BfArM in einem anderen Zulassungsverfahren vorliegende Studie nicht während der Mängelbeseitigungsfrist vorgetragen. In den Stellungnahmen vom 18.06.2012 und vom 19.11.2012, die die Klägerin im Mängelverfahren eingereicht hat, wird zwar darauf hingewiesen, dass der Konstruktionsfehler bei dem verwendeten Applikator beseitigt worden sei. Eine Bezugnahme auf eine klinische Studie in einem anderen Verfahren befindet sich in diesen Schreiben - im Gegensatz zum Parallelverfahren 7 K 2396/14 - jedoch nicht. Demnach sind die Unterlagen dieser Studie gemäß § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG präkludiert und können bei der Bewertung nicht berücksichtigt werden.
Zum anderen können die Ergebnisse mit einem anderen Implantat und einem anderen Applikator nicht auf das vorliegende Implantat übertragen werden. Das in der Studie B. /002/C geprüfte Implantat enthält einen anderen Wirkstoff (H. statt M. ), eine andere Dosierung (10,8 mg statt 3,6 mg) und damit auch ein anderes Implantat (3-N. -Implantat). Der hierfür eingesetzte Applikator (Version 3) weist in den Bauteilen, die das Implantat halten, andere Abmessungen auf, vgl. Anhang K1, S. 6 (Beiakte 9).
Zwar hat die Klägerin auch für das 1-N. -Implantat einen funktionsgleichen und größenangepassten Applikator herstellen lassen, der bei Geräteprüfungen den festgestellten Fehler (Herausfallen des Implantats) nicht mehr gezeigt hat. Jedoch wurde dieser Applikator (Version 3) bzw. die nunmehr von der Klägerin entwickelte Version 4 (eingesetzt in der Studie B. /003/C: M. , 10,72 mg Implantat) mit dem hier streitgegenständlichen 1-N. -Implantat, soweit ersichtlich, noch nicht klinisch getestet. Entsprechende Unterlagen sind weder im Mängelbeseitigungsverfahren noch danach vorgelegt worden. Die Funktionsfähigkeit des vorgesehenen Applikators wurde daher im vorliegenden Verfahren nicht belegt.
Die Klägerin kann sich auch nicht darauf berufen, dass die Beklagte im Beratungsgespräch am 19.08.2009 zum Ausdruck gebracht habe, dass Applikationsfehler bei der Bewertung nicht zu berücksichtigen seien. Darauf könnte die Verwendung der Formulierung „40 korrekt dosierte Patienten“ hindeuten. Jedoch sind Verhandlungen und Ergebnisse eines Beratungsgesprächs nicht verbindlich und können nicht dazu führen, dass die Beklagte bei der Bewertung von Studienergebnissen auf den gesetzlich geforderten Nachweis der Wirksamkeit bzw. der therapeutischen Äquivalenz, der sich hier auch auf die Verabreichung mittels Applikator bezieht, verzichtet. Auf die Unverbindlichkeit des Beratungsgesprächs hat das BfArM auch mit Schreiben vom 25.09.2009 (Bl. 596 BA 5) ausdrücklich hingewiesen.
Es ist jedenfalls im Studienprotokoll nicht festgelegt worden, dass Patienten mit Fehlapplikationen aus der Bewertung der PP-Population auszuschließen sind. Die sog. „major protocol violations“, die zum Ausschluss aus der Bewertung führen, sind im Studienbericht auf S. 284 aufgeführt. Danach waren Patienten mit einer Behandlungsdauer von weniger als 82 Tagen („Treatment duration less than 82 days“) nicht zu berücksichtigen. Dazu gehören die Patienten mit Fehlapplikationen aber nicht; denn diese sind während der gesamten Studiendauer entsprechend dem Studienprotokoll „behandelt“ worden, haben insbesondere an den 3 Applikationen teilgenommen. Nur sind diese Behandlungen unwirksam geblieben, weil die Applikation nicht gelungen ist. Diese Patienten müssen daher auch als sog. „Non-Responder“ eingeordnet werden.
Die Studie hat aber auch unabhängig von den Fehlapplikationen ihren primären Endpunkt verfehlt. Selbst wenn man nur von der ordnungsgemäß dosierten Gruppe von 37 Patienten ausgeht (abzüglich 1 Abbrecher, 2 Fehlapplikationen), haben 5 Patienten von 37 (86,5 %) den Grenzwert von 50 ng/dl im maßgeblichen Zeitraum von Tag 28 bis zum Tag 84 überschritten. Das Ziel der Studie war jedoch zu zeigen, dass keiner der behandelten Patienten über dem Grenzwert liegt, was damit eindeutig nicht erreicht werden konnte.
Die Klägerin kann sich nicht darauf berufen, dass die Beklagte mit der Forderung einer Unterschreitung des Kastrationsniveaus durch alle Patienten der Studie die wissenschaftlichen Erkenntnisse zur Wirksamkeit der LHRH-Agonisten zur Senkung des Bluttestosterons, insbesondere das Phänomen der transienten Testosteronanstiege während der Therapie, nicht beachtet. Dies ist nicht der Fall.
Das primäre Studienziel entspricht den strengen Anforderungen an den Wirksamkeitsnachweis nach dem Vantas-Referral. Danach kann eine Wirksamkeitsstudie ohne Kontrollgruppe dann akzeptiert werden, wenn 98 – 100 % der Patienten das Kastrationsniveau erreichen und halten. Dem entsprach die Forderung, dass keiner von 40 korrekt dosierten Patienten den Grenzwert verfehlen durfte. Es ist davon auszugehen, dass der Klägerin ausreichender eigener wissenschaftlicher Rat zur Verfügung stand, um die Risiken dieses Studiendesigns abzuschätzen. Insbesondere wurde im Beratungsgespräch darauf hingewiesen, dass die Abwesenheit von sog. „flare ups“, also vorübergehenden Testosteronanstiegen, nach der zweien und allen weiteren Applikationen gezeigt werden sollte. Dieses Studiendesign hat die Klägerin akzeptiert. Da der pharmazeutische Unternehmer und Antragsteller letztlich darüber entscheidet, welche Unterlagen er vorlegt, trägt er auch das Risiko, dass eine Studie möglicherweise ihr Ziel verfehlt.
Die Klägerin kann daher auch nicht geltend machen, dass die vom BfArM geforderte Erfolgsquote noch über derjenigen des Referenzarzneimittels liege und damit nicht nur der Nachweis therapeutischer Äquivalenz, sondern therapeutischer Überlegenheit verlangt worden sei. Die Klägerin hat nicht belegt, dass das streitgegenständliche Präparat und das Referenzarzneimittel therapeutisch gleichwertig sind, insbesondere vergleichbare Erfolgsraten aufweisen. Dies wäre nur in einer unmittelbaren Vergleichsstudie möglich gewesen, die zwar ursprünglich geplant, aber nicht durchgeführt worden ist.
Schließlich hat die Klägerin auch nicht belegt, dass das Ergebnis der Studie mit einer Erfolgsquote von 86,5 % dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand zur Wirksamkeit von vergleichbaren Arzneimitteln der Stoffgruppe der LHRH-Analoga - unter Einbeziehung des Phänomens der flare-ups - entspricht. Im klinischen Sachverständigengutachten vom 20.05.2011 („Summary of Clinical Efficacy“, Ziff. 2.7.3, S. 4, Beiakte 14) wird ausgeführt, dass für 1-N. - und 3-N. -Formulierungen von M. Erfolgsquoten von 95,0 bis 98,8 % berichtet werden. Diese Rate wird in der vorgelegten Studie mit 86,5 % deutlich verfehlt. Hinzutritt, dass bei 2 der 5 Patienten mit überhöhten Testosteronwerten (Patienten 32 und 52) das Kastrationsniveau nicht nur einmalig, sondern an mehreren Messzeitpunkten erheblich überschritten wurde (vgl. Listing 34, S. 858 des Studienberichts, Beiakte 10).
Dies ist mit den wissenschaftlichen Anforderungen an die Wirksamkeit der vorliegenden Therapie in der Indikation fortgeschrittenes Prostatakarzinom nicht vereinbar, da die dauerhafte Reduzierung des Serumtestosterons unter das Kastrationsniveau als essentiell für den Therapieerfolg gilt, vgl. Abschlussgutachten des „Vantas-Referral“ vom 30.07.2007 (Beiakte 17).
Die Klage war daher mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.