AMG-Auflage: Wirkstoffmenge bei Trockenhefepräparat ohne Lactoseanteil anzugeben
KI-Zusammenfassung
Die Klägerin wandte sich gegen eine Auflage zur Nachzulassung eines Arzneimittels, wonach der Wirkstoff in der Kennzeichnung mit 221,25 mg Trockenhefe (ohne Lactose) je Kapsel anzugeben ist. Streitig war, ob statt dessen 250 mg (Zubereitung inkl. Hilfsstoff) zu deklarieren sind. Das VG Köln stellte das Verfahren nach übereinstimmender Erledigung teilweise ein und wies die Klage im Übrigen ab. Die Lactose sei als therapeutisch unwirksamer Hilfsstoff nicht Bestandteil der Wirkstoffmengenangabe nach §§ 10, 11, 11a AMG; die Auflage sei von § 105 Abs. 5a AMG i.V.m. § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG gedeckt.
Ausgang: Nach teilweiser Einstellung wegen Erledigung wurde die Klage gegen die Wirkstoff-Mengenangabe (221,25 mg) abgewiesen.
Abstrakte Rechtssätze
Auflagen zur Verlängerung/Nachzulassung können nach § 105 Abs. 5a AMG i.V.m. § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG ergehen, um sicherzustellen, dass Kennzeichnung, Packungsbeilage und Fachinformation den Zulassungsunterlagen entsprechen und einheitlich sowie allgemein verständlich formuliert sind.
Bei der Mengenangabe des Wirkstoffs nach § 10 Abs. 1 Satz 1 Nr. 8 AMG ist die Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils anzugeben; therapeutisch unwirksame Hilfsstoffe sind der Wirkstoffmenge nicht hinzuzurechnen.
Ein Stoff ist nur dann Wirkstoff im Sinne von § 4 Abs. 19 AMG, wenn er dazu bestimmt ist, als arzneilich wirksamer Bestandteil verwendet zu werden oder bei der Verwendung zu einem arzneilich wirksamen Bestandteil zu werden; bloße technologische Zusatzstoffe ohne therapeutische Wirkung erfüllen diese Voraussetzungen nicht.
Die Besonderheiten pflanzlicher Zubereitungen (Phytopharmaka) führen nicht dazu, dass ein bei der Herstellung zugesetzter, selbst unwirksamer Hilfsstoff allein wegen seiner Verwendung zum arzneilich wirksamen Bestandteil wird oder bei dessen Mengenangabe mitzuzählen ist.
Eine Monographie der Kommission E begründet für sich genommen keine Verpflichtung, die Wirkstoffmenge als Gesamtmasse einer Zubereitung einschließlich Hilfsstoffen zu deklarieren, wenn die arzneiliche Wirksamkeit allein auf dem nativen Bestandteil beruht.
Tenor
Das Verfahren wird eingestellt, soweit es in der Hauptsache für erledigt erklärt worden ist. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens tragen die Klägerin zu 3/4 und die Beklagte zu 1/4.
Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die jeweilige Kostenschuldnerin kann die vorläufige Vollstreckung gegen Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die jeweilige Kostengläubigerin Sicherheit in gleicher Höhe leistet.
Rubrum
Tatbestand: Das streitgegenständliche apothekenpflichtige Arzneimittel wurde im Juni 1978 mit einer Vielzahl von arzneilich wirksamen Bestandteilen - unter anderem Ginsengextrakt und Hefe - angezeigt. Die Klägerin reichte im April 1990 den sog. Kurzantrag und im Februar 1994 den sog. Langantrag ein, nachdem sie vorher mit Änderungsanzeige vom 26.10.1993 aus dem Kombinationsarzneimittel ein Monopräparat mit dem allein wirksamen Bestandteil "1 Kapsel enthält: Medizinische Trockenhefe (S. cerevisiae) 40 mg" gemacht hatte. Sie gab in ihrem Langantrag zu den wirksamen Bestandteilen an " 1 Kapsel enthält: Wirkstoff: Saccharomyces boulardii 250,00 mg" und nahm Bezug auf die Monografie Entwurf Saccharomyces boulardii vom 01.04.1993.
Die Klägerin legte am 21.12.2000 die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. ÄG zum AMG nebst entsprechenden Dokumentationsunterlagen vor. Zur Zusammensetzung des Arzneimittels gab sie als Wortlaut für die äußere Umhüllung: "Eine Kapsel enthält: Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 entsprechend mindestens 2,5 x 109 lebensfähigen Zellen" an mit dem Zusatz "250 mg" in der Fach- und Gebrauchsinformation.
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) forderte die Klägerin mit Mängelschreiben vom 29.08.2003 auf, die aufgeführten Mängel zu beseitigen. In der pharmazeutischen Stellungnahme zur Qualität heißt es hierzu u. a.
"Spezifikation des arzneilich wirksamen Bestandteils
Bezüglich der Deklaration des Hefestammes der Trockenhefe in der vorliegenden Dokumentation ergibt sich folgende Problematik: Entsprechend der Forderung der E-Monographie wird Bezug auf den Stamm Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 genommen. Die Angaben zur Art dieses Saccharomyces-Stammes sind in den vorliegenden Unterlagen nicht einheitlich. Es wechselt die Bezeichnung S. cerevisiae und S. boulardii. Wir weisen ausdrücklich darauf hin, dass entgegen der Angaben in der E-Monographie (mit Synonym S. boulardii) nach dem aktuellen Kenntnisstand bekannt ist, dass es eine Vielzahl unterschiedlicher Stämme von S. boulardii und S. cerevisiae gibt. Eindeutig lässt sich aus der Literatur nur ableiten, dass die beiden Stämme nicht als Synonyme belegt sind. Daraus ergibt sich für den arzneilich wirksamen Bestandteil des vorliegenden Arzneimittels folgende Forderung: Einerseits muss die genetische Identität zu dem hinterlegten Stamm Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 belegt werden, um auf den Wirksamkeitsbeleg der Monographie Bezug nehmen zu können. Wir halten es für die Deklaration des arzneilich wirksamen Bestandteils für erforderlich, dass die genaue Art des eingesetzten Hefestammes unter Berücksichtigung des aktuellen taxonomischen Kenntnisstandes eindeutig belegt wird. Bezüglich der Deklaration nach der Art des Saccharomyces-Stammes weisen wir auf die Identitätsprüfung (Assimilationsprofil), mit der den Aussagen nach eindeutig ein S. cerevisiae-Stamm nachgewiesen wird. Reichen Sie entsprechende Unterlagen ein, mit denen sich der eingesetzte Saccharomyces-Stamm eindeutig belegen lässt. Die sich daraus ggf. ergebenden Änderungen sind in der Dokumentation durchgängig zu beachten."
In der medizinischen Stellungnahme heißt es u. a.:
"Die Dosierung des Arzneimittels entspricht nicht den Vorgaben der Monographie "Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (Synonym: Saccharomyces boulardii)" (BAnz. Nr. 71 vom 15.04.1994). Der Abschnitt "Bestandteile des Arzneimittels" der Monographie sieht vor, dass 1 g des Lyophilisats mindestens 1,8 x 10¹º lebensfähige Zellen enthält. Der arzneilich wirksame Bestandteil vom /.../ enthält in 250 mg Lyophilisat mindestens 2,5 x 109 lebensfähige Zellen, das entspricht mindestens 1 x 1010 lebensfähige Zellen/g Lyophilisat. Die im Vergleich mit den Forderungen der Monographie verringerte Zahl lebensfähiger Zellen/g wird nicht begründet und es liegt kein eigens präparatespezifisches Erkenntnismaterial vor."
In ihrem Mängelbeseitigungsschreiben führte die Klägerin u. a. aus, die Gehaltsbestimmung (Keimzahlbestimmung) werde mikrobiologisch nach den üblichen Methoden des Europäischen Arzneibuchs durch Vereinzelung und Auszählen der Kolonien durchgeführt. Die Reproduzierbarkeit der mikrobiologischen Gehaltsbestimmung liege entsprechend dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand in der Größenordnung einer Zehnerpotenz, so dass bei den Gehaltsangaben nur Daten in Abstufungen von halben Zehnerpotenzen sinnvoll erschienen. Alle anderen Wertangaben, z. B. gebrochenzahlige, täuschten demnach eine Genauigkeit vor, die durch die Methode nicht eingehalten werden könne. So könne die Gehaltsforderung in der Monographie "Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926" der Kommission E von mindestens 1,8 x 1010 lebensfähigen Zellen/g-Lyophilisat statistisch nicht signifikant von einmal 1010 Zellen/Gramm unterschieden werden. Auf dieser Basis werde die Gehaltsforderung an die in T. -Kapseln eingesetzte Trockenhefe auf mindestens 1010 lebensfähige Zellen/g festgesetzt. In dem zugleich eingereichten Verlängerungsantrag gab die Klägerin zur Zusammensetzung des streitgegenständlichen Arzneimittels an:
"Eine Hartkapsel enthält: Trockenhefe aus Saccharomyces boulardii (Synonym: Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926) entsprechend mindestens 1010 lebensfähigen Zellen/g 250 mg
Bestehend aus : Lyophilisat aus Saccharomyces boulardii 221,25 mg Lactose-Monohydrat 28,75 mg.
In der Gebrauchs- und Fachinformation gab die Klägerin zur Zusammensetzung des Arzneimittels an: 250 mg Trockenhefe aus Saccharomyces boulardii (Synonym: Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926) entsprechend mindestens 1010 lebensfähigen Zellen/g, lyophilisiert.
Mit Bescheid vom 13.07.2005 wurde das streitgegenständliche Arzneimittel vom BfArM unter Auflagen nachzugelassen. In der Auflage F1. ist bestimmt:
"Der arzneilich wirksame Bestandteil des Arzneimittels ist auf der äußeren Umhüllung, in der Packungsbeilage und in der Fachinformation nach Art und Menge wie folgt anzugeben: "1 Hartkapsel enthält: Arzneilich wirksamen Bestandteil: 221,25 mg Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 entsprechend mindestens 1x1010 lebensfähige Zellen/g Lyophilisat." Die Auflage erfolgt gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG aus Gründen der Vereinheitlichung der Angaben nach §§ 10,11 und 11a AMG. Wie in der Stellungnahme vom 25.08.2004 dargelegt, lässt sich der vorliegend eingesetzte Hefestamm eindeutig taxonomisch als Saccharomyces cerevisiae einordnen. Damit kann der Verwendung der Bezeichnung "boulardii" auch wenn sie sich entsprechend der Ausführungen in der Stellungnahme vom 25.08.2004 im medizinischen Sprachgebrauch etabliert hat, nicht zugestimmt werden. Die Angabe von Synonymen wird grundsätzlich im Sinne der Vereinheitlichung der Angaben und zur Klarstellung gegenüber dem Verbraucher nicht als zulässig angesehen. Für die Mengenangabe sind auf die in der Phytotherapie vergleichbaren Angaben zu verweisen. Es wird grundsätzlich der native Anteil als arzneilich wirksamer Bestandteil definiert und entsprechend nach Art und Menge deklariert. Zur Verdeutlichung, dass sich die Angabe der Zahl der Zellen auf die Zubereitung bezieht, wird die Angabe "/g Lyophilisat" anstelle von Iyophilisiert ergänzt. Geben Sie in den Textentwürfen, nachfolgend zur Bezeichnung des Arzneimittels, folgende Formulierung für den Wirkstoff an: "Wirkstoff: Saccharomyces-cerevisiae-Trockenhefe."
Die Klägerin hat am 19.08.2005 Klage (7 K 4986/05) erhoben, mit der sie sich gegen eine Vielzahl von Auflagen - u. a. F1.und M1.- im Verlängerungsbescheid der Zulassung wendet. Die Klägerin hat im Hinblick darauf, dass die von ihr vorgeschlagene Angabe "1010 lebensfähige Zellen" von der Beklagten akzeptiert wurde, die Klage gegen die Auflage F1. insoweit teilweise mit Schriftsatz vom 17.10.2007 in der Hauptsache für erledigt erklärt. Mit Schriftsatz vom 18.08.2008 hat die Klägerin den - weiteren - Deklarationsvorschlag der Beklagten zu Auflage F1. im Schriftsatz vom 20.05.2008
"Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (im med. Sprachgebrauch auch als Saccharomyces boulardii bezeichnet) entsprechend mindestens 1010 lebensfähige Zellen/g, lyophilisiert."
akzeptiert, allerdings sei der Begriff "mindestens" 1010 lebensfähige Zellen durch "mind." abzukürzen. Die Klägerin hat den Rechtsstreit insoweit für erledigt erklärt.
Aufgrund der mündlichen Verhandlung vom 14.04.2009 ist das Verfahren betr. die Auflagen F1. (Wirkstoff) und M1. (Mustertexte - Deklaration -) abgetrennt worden (7 K 2340/09). Im Übrigen hat die Kammer das Verfahren 7 K 4986/05 nach Klagerücknahme bzw. Hauptsachenerledigung der angefochten Auflagen mit Beschluss vom selben Tage eingestellt.
In der mündlichen Verhandlung hat die Beklagte sich der Hauptsachenerledigungserklärung der Klägerin vom 18.08.2008 angeschlossen. Zwischen den Beteiligten noch streitig sind in diesem Verfahren die Auflage F1. betreffend die Mengenangabe des Wirkstoffs des Arzneimittels sowie die Auflage M1. - 1. Abschnitt - betreffend die Aufnahme der Bezeichnung in den Texten auf der äußeren Umhüllung, in der Gebrauchs- und Fachinformation.
Zur Begründung der Klage gegen die Auflage F1. trägt die Klägerin vor: Die Auflage sei, soweit es um die Mengenangabe "221,25 mg pro Kapsel" gehe, rechtswidrig. Die Angabe des von der Beklagten geforderten Wertes sei unzutreffend. Nach den Vorgaben der von der Kommission E veröffentlichten Monographie handele es sich bei dem Bestandteil des Arzneimittels um "Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (Synonym: Saccharomyces boulardii) bzw. genetisch identischen Stämmen in lyophilisierter Form" und damit um eine Zubereitung der Trockenhefe in lyophilisierter Form, die aus dem eigentlichen Wirkstoff und Hilfsstoffen bestehe. Der arzneilich wirksame Bestandteil des streitgegenständlichen Arzneimittels sei also die Zubereitung der Trockenhefe in lyophilisierter Form. Dies werde auch darin deutlich, dass in der Monographie unter dem Stichwort "Bestandteil des Arzneimittels" ausgeführt werde "1 g des Lyophilisats enthält 885 mg Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (Synonym: Saccharomyces boulardii) entsprechend mindestens 1,8 x 1010 lebensfähigen Zellen." Nach den Vorgaben der Monographie müsse die Menge des in einer Hartkapsel enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteils daher mit 250 mg Trockenhefe angegeben werden. Die von der Beklagten geforderte Mengenangabe sei deswegen nicht gerechtfertigt, weil die zur Beurteilung des Wirkstoffs maßgebliche Angabe der Zahl lebensfähiger Zellen pro Gramm des Arzneimittels auf die Zubereitung und nicht auf den nativen Anteil zu beziehen sei. Da das Lypholisat der Wirkstoff sei, stehe die von der Beklagten geforderte Mengenangabe nicht in Übereinstimmung mit der Forderung des § 10 Abs. 1 Satz 1 Nr. 8 AMG. Eine korrekte Zuordnung der eingesetzten Masse in mg zur Anzahl der lebensfähigen Zellen pro Gramm sei nur unter der Voraussetzung möglich, dass sich die Angabe auf die Zubereitung beziehe. Die Deklaration des nativen Anteils bei der Angabe der Masse in Milligramm sei für den Verbraucher nicht nachvollziehbar und damit irreführend.
Die Zulassung vergleichbarer Arzneimittel mit dieser Mengenangabe zeige, dass es der Übung der Beklagten entspreche, die Mengenangabe auf die Zubereitung und nicht auf den nativen Anteil zu beziehen. Gründe für das vorliegend verfügte Abweichen von dieser allgemeinen Übung seien nicht ersichtlich. Die vom BfArM verfügte Abweichung führe dazu, dass der Verbraucher irregeführt werde, da er wegen der unterschiedlichen Bezugsgröße nicht in der Lage sei, die Inhaltsmengen zu vergleichen.
Die streitgegenständliche Auflage sei aber auch deswegen rechtswidrig, weil die Beklagte die Angabe zur Menge des Wirkstoffs entsprechend der Angabe der Menge einer pflanzlichen Zubereitung bestimme. Eine Deklaration der Menge des nativen Wirkstoffs könne nicht - wie in Monographien der Phytotherapie - gefordert werden. Bei pflanzlichen Zubereitungen sei die Deklaration der nativen Menge des Wirkstoffs durchaus sinnvoll, da ansonsten die tatsächliche Menge des eingesetzten Wirkstoffes nicht nachvollziehbar wäre. Bei dem Wirkstoff des streitgegenständlichen Arzneimittels handele es sich zwar um einen Stoff im Sinne des § 3 Nr. 2 AMG. Es handele sich allerdings nicht um ein pflanzliches Arzneimittel bzw. um einen pflanzlichen Wirkstoff oder um einen Wirkstoff pflanzlicher Herkunft. Eine Gleichsetzung von Pilzen und insbesondere eine Gleichsetzung des Wirkstoffs des streitgegenständlichen Arzneimittels mit pflanzlichen Zubereitungen oder Pflanzen sei daher fachlich in keiner Weise gerechtfertigt. Vielmehr sei der hier vorliegende Wirkstoff den Probiotika zuzuordnen. Da die Wirksamkeit von Probiotika an die Lebensfähigkeit der Zellen gebunden sei, sei die Keimzahl bzw. die Anzahl der lebensfähigen Zellen als die entscheidende Angabe hinsichtlich der Deklaration des Gehaltes anzusehen. Für die Wirksamkeit von Probiotika komme es auf die Zahl der lebensfähigen Zellen als solcher an. Zum Zweck einer möglichst genauen Angabe der Wirkstoffmenge sei die Mengendeklaration bezogen auf die Zahl lebensfähiger Zellen vorzunehmen. Entsprechend finde sich in der Monographie hinsichtlich der Mengenangaben unter dem Punkt "Bestandteil des Arzneimittels" die Zahl der lebensfähigen Zellen, die in einer bestimmten Menge, angegeben in Milligramm, des Lyophilisats enthalten seien. Im Gegensatz hierzu sei der Wirkstoff des streitgegenständlichen Arzneimittels entsprechend der Vorgabe der Monographie Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 in lyophilisierter Form zusammen mit den entsprechenden Hilfsstoffen definiert. Selbst wenn man aber Pilze als pflanzliche Zubereitungen ansehe, so sei bei der Deklaration zu berücksichtigen, dass Pilze Lebewesen seien. Dementsprechend müsse die Mengenbezeichnung wie bei Probiotika nach der Zahl der lebensfähigen Zellen erfolgen.
Im Hinblick auf die Auflage F1 hält die Klägerin an der Anfechtung der Auflage M1., 1. Absatz fest.
Die Klägerin beantragt,
die in der Auflage F1 verfügte Mengenangabe von 221,25 mg aufzuheben und durch 250 mg zu ersetzen, hilfsweise, die Beklagte unter Aufhebung der Mengenangabe von 221,25 mg zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie trägt vor, die geforderte Angabe von "221,25 mg pro Kapsel" betreffe die Angabe des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Menge. Grundsätzlich sei die enthaltene Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils pro Bezugsmenge (hier Kapsel) anzugeben. Dabei werde gefordert, dass die Menge des nativen Wirkstoffs angegeben werde und zwar unabhängig davon, ob der Wirkstoff in Form einer Zubereitung - also mit weiteren Hilfsstoffen versetzt - eingesetzt werde. Mit der Angabe "250 mg" pro Kapsel werde der Patient getäuscht, da ihm eine höhere als die tatsächlich wirksame Menge des Wirkstoffs angezeigt werde. Der Vorhalt der Klägerin, die vom BfArM geforderte Angabe sei falsch, da sich die Zahl der lebensfähigen Zellen insoweit auf die Zubereitung und nicht auf den nativen Wirkstoff bezögen, sei unzutreffend. Zwar beziehe sich die Menge der lebensfähigen Zellen auf die Zubereitung. Die lebensfähigen Zellen seien aber auch nur in dem nativen Wirkstoff und nicht in den technologisch erforderlichen Hilfsstoffen enthalten. Es sei aber auch durchaus üblich, dass Trockenhefen verwendet würden, bei deren Herstellung Hilfsstoffe nicht eingesetzt würden. Der Monographie der Kommission E liege das Arzneimittel Perenterol zugrunde. Bei diesem Arzneimittel werde ebenfalls ein Lyophilisat eingesetzt, also eine Trockenhefe, die durch Gefriertrocknung hergestellt worden sei. Ferner werde auch eine Zubereitung mit Lactose verwendet. Jedoch betrage der native Anteil Trockenhefe pro Kapsel 250 mg. Die Zahl lebensfähiger Zellen pro Gramm natives Lyophilisat betrage 2 x 1010 lebensfähige Zellen. Auch bei Perenterol werde gefordert, dass der Lactoseanteil getrennt als sonstiger Bestandteil angegeben werde. Da es sich um eine Zubereitung handele, die pflanzlichen Extrakten vergleichbar sei, sei sowohl die Mindestzahl lebensfähiger Zellen als auch die Menge Extrakt bei der Wirksamkeit von Bedeutung. Bezogen auf die Monographie der Kommission E werde für beide Größen - die Extraktmenge und die Zahl lebensfähiger Zellen - bei dem hier streitigen Präparat die Wirksamkeit nicht angezweifelt. Fraglich sei allein die Deklaration des Wirkstoffs. Die Beklagte verlange bei sämtlichen vergleichbaren bzw. identischen Arzneimitteln, dass der native Anteil Trockenhefe als "echte" Wirkstoffmenge zu deklarieren sei, also ohne den ggf. enthaltenen Lactoseanteil in der Zubereitung. Dabei könne sich die Menge des nativen Anteils zwischen den Präparaten unterscheiden, aber gleichwohl die Forderung auf Grund der Monographie hinsichtlich der Dosierung erreicht werden. Auf Grund unterschiedlicher Herstellungsverfahren der Trockenhefen existierten Zubereitungen mit unterschiedlichen Mengenverhältnissen zwischen nativer Trockenhefe und Stellmittel. Entscheidend sei, dass die Qualität der Zubereitung vergleichbar sei und die Mindestzahl lebensfähiger Zellen erreicht sei.
Die Argumentation der Klägerin zur Deklaration der Zubereitung könne nicht nachvollzogen werden. Auch wenn ein Wirkstoff aus technologischen Gründen in Form einer Zubereitung zur Herstellung des Arzneimittels eingesetzt werde, bleibe die Menge des eigentlichen Wirkstoffs davon unberührt. So würden auch in der Phytotherapie bei Extrakten die Hilfsstoffe als sonstige Bestandteile nach Art und Menge aufgeführt. Auch für Vitamine, die in Form öliger Zubereitungen eingesetzt würden, sei die Deklaration üblich.
Die von der Klägerin aus dem Stoffbegriff in § 3 Nr. 2 AMG gezogenen Schlussfolgerungen seien nicht nachvollziehbar. Die Tatsache, dass § 3 Nr. 2 AMG die Kategorie "pflanzliche Stoffe" nicht verwende, spreche nicht dagegen, dass die unter § 3 Nr. 2 AMG genannten Stoffe zu einer im Sinne des Europäischen Rechts definierten Gruppe "pflanzlicher Stoffe" gehörten. Nach der Definition eines pflanzlichen Stoffes gemäß der RL 2001/83/EG Art. 1 Abs. 31 würden Pilze - zu denen Hefen zählten - als pflanzliche Stoffe spezifiziert. Die Tatsache, dass das AMG die Definition der Richtlinie nicht wörtlich übernehme, stehe der entsprechenden Zuordnung der Pilze als pflanzliche Stoffe nicht entgegen. Auch die Gesetzesbegründung zur 14. AMG Novelle zu Art 1 Nr. 1a spreche dafür, dass der Begriff des pflanzlichen Stoffs im Sinne des Europäischen Rechts nach Art. 1 Nr. 31 RL 2001/83/EG zu verstehen sei. Das streitgegenständliche Arzneimittel, das eine Zubereitung aus Hefe enthalte, unterliege daher den Regelungen für pflanzliche Stoffe/Zubereitungen.
Im Übrigen berufe sich die Klägerin auf die Beurteilung der Kommission E. Diese sei aber für die Bewertung pflanzlicher Arzneimittel zuständig. Ebenso wie die Frage der Wirksamkeit der Beurteilung der Kommission E unterliege, sei auch die Frage der Deklaration wie bei pflanzlichen Arzneimitteln zu behandeln.
Durch die von der Klägerin favorisierte Angabe der Zubereitung von "250 mg" pro Kapsel würde der Patient getäuscht. Ihm würde eine höhere als die tatsächlich wirksame Menge des Wirkstoffs vorgetäuscht. Die Argumentation, dass sich die Zahl der lebensfähigen Zellen auf die Zubereitung und nicht den nativen Wirkstoff beziehen würde und damit die geforderte Angabe falsch sei, könne nicht nachvollzogen werden. Zwar beziehe sich die Menge der lebensfähigen Zellen auf die Zubereitung. Die lebensfähigen Zellen seien aber nur in dem nativen Wirkstoff und nicht in den technologisch erforderlichen Hilfsstoffen enthalten. Damit sei der Bezug auf den Wirkstoffanteil durchaus gerechtfertigt und zur Klarheit des Patienten auch erforderlich.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie die Unterlagen der Klägerin.
Entscheidungsgründe
Soweit die Beteiligten das Verfahren betreffend die Angaben "Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (im med. Sprachgebrauch auch als Saccharomyces boulardii bezeichnet) entsprechend mind. 1010 lebensfähige Zellen/g, lyophilisiert" in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, wird das Verfahren in entsprechender Anwendung von § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO eingestellt.
Im Übrigen ist die Klage, soweit sie sich mit dem Hauptantrag gegen die Mengenangabe "221,25 mg" in Auflage F1. richtet, als Anfechtungsklage zulässig, aber unbegründet. Die Auflage F1. im Bescheid des BfArM vom 05.07.2005 ist in dem Umfang, in dem sie angefochten wurde, rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.
Ermächtigungsgrundlage für die Auflage ist § 105 Abs. 5 a Satz 2 AMG in Verbindung mit § 28 Abs. 2 Nr. 3, §§ 10, 11,11a AMG. Danach kann das BfArM die Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG mit Auflagen verbinden, um sicherzustellen, dass die Angaben auf der äußeren Umhüllung sowie in der Gebrauchs- und Fachinformation den für die Zulassung eingereichten Unterlagen entsprechen und dabei einheitliche und allgemein verständliche Begriffe und ein einheitlicher Wortlaut verwendet werden.
Die Beklagte fordert zu Recht die Mengenbezeichnung "221,25 mg" in den Texten des streitgegenständlichen Arzneimittels, da nach den vorgelegten Unterlagen dies die Menge des Wirkstoffs Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 im Monopräparat ist. Nach § 10 Abs. 1 Satz 1 Nr. 8 AMG ist auf der äußeren Umhüllung der Wirkstoff nach Art und Menge anzugeben. Nach § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 6 c) AMG sind in der Packungsbeilage und nach § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG in der Fachinformation die vollständige qualitative Zusammensetzung nach Wirkstoffen und sonstigen Bestandteile unter Verwendung gebräuchlicher Bezeichnungen anzugeben.
Was unter den Begriff "Wirkstoff" zu verstehen ist, ist in den Begriffsbestimmungen nach § 4 AMG definiert. Nach § 4 Abs. 19 AMG sind Wirkstoffe Stoffe, die dazu bestimmt sind, bei der Herstellung von Arzneimitteln als arzneilich wirksame Bestandteile verwendet zu werden oder bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksamen Bestandteilen der Arzneimittel zu werden. Der Wirkstoffbegriff ist durch das 12. ÄG vom 30.07.2004 um den Zusatz "oder bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksamen Bestandteilen zu werden" erweitert worden. Nach der amtlichen Begründung zum 12. ÄG sollen damit auch solche Stoffe erfasst werden, die erst nach Zusammenführung den arzneilich wirksamen Bestandteil bilden, aber die jeder für sich maßgeblich für die Qualität und Wirksamkeit des entstehenden Wirkstoffs und Arzneimittels sind. Der Wirkstoffbegriff setzt aber auch nach seiner Erweiterung voraus, dass der Bestimmungszweck, bei der Herstellung von Arzneimitteln als wirksamer Bestandteil verwendet zu werden, bereits vorliegt.
Vgl. Amtliche Begründung zum 12 Änderungsgesetz, abgedruckt in Kloesel/Cyran Arzneimittelrecht Kommentar
Ein Bestandteil eines Arzneimittels, der nicht therapeutisch wirksam ist, fällt folglich nicht unter den Wirkstoffbegriff. Allein wirksamer Bestandteil des Arzneimittels ist vorliegend die Trockenhefe als solche ohne die im Rahmen der Gefriertrocknung zugesetzten Stoffe, also die Trockenhefe als nativer Wirkstoff. Die bei der Herstellung zugesetzte Lactose ist unstreitig ohne eigene therapeutische Wirkung und damit nur ein Hilfsstoff. Sie wird auch nicht bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu einem arzneilich wirksamen Bestandteil, da sie nicht als Stoff für sich maßgeblich für die Qualität und Wirksamkeit des entstehenden Wirkstoffs und Arzneimittels ist. Da im Rahmen der Gefriertrocknung mit der Lactose ein Stoff zugeführt, der ohne therapeutische Wirksamkeit ist, kann er nicht bei der Mengenangabe des Wirkstoffs mitberücksichtigt werden. Daraus folgt, dass bei Angabe der Art und Menge des Wirkstoffs nach § 10 Abs. 1 S. 1 Nr. 8, § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 6 c), § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG die Trockenhefe - als nativer Wirkstoff zugrunde zu legen ist und mit einer Menge von 221,25 mg anzugeben ist und nicht der im Rahmen der Herstellung zugesetzte Hilfsstoff. Die Lactose als bloßer Hilfsstoff ist mengenmäßig dem Wirkstoff nicht hinzuzurechnen.
Etwas anderes ergibt sich auch nicht aufgrund der Zuordnung der Trockenhefe unter die Phytopharmaka. Bei Phytopharmaka besteht allerdings im Vergleich zu chemisch definierten Arzneimitteln die Besonderheit, dass, da die jeweilige pflanzliche Zubereitung ein komplex zusammengesetztes Vielstoffgemisch darstellt, nach den allgemeinen Grundlagen der Phytotherapie die jeweilige pflanzliche Zubereitung in ihrer Gesamtheit als ein arzneilich wirksamer Bestandteil im Sinne des Arzneimittelgesetzes anzusehen ist.
Vgl. Gaedcke/Steinhoff; Phytopharmaka - Wissenschaftliche und rechtliche Grundlagen für die Entwicklung, Standardisierung und Zulassung in Deutschland und Europa, Stuttgart 2000, S. 2, 37, 69.
Bei pflanzlichen Zubereitungen wird die qualitative und quantitative Zusammensetzung des Inhaltsstoffspektrums durch diverse Faktoren, zu denen die Drogenart und der Drogenteil, das Auszugsmittel sowie das Auszugsverfahrens zählen, beeinflusst. Diese Faktoren sind im Sinne des Arzneimittelgesetzes damit für die Art des jeweiligen arzneilich wirksamen Bestandteils verantwortlich.
Vgl. Gaedcke/Steinhoff, a.a.O., S. 12 f.
Dieses Verständnis des Arzneimittelgesetzes ist auch mit Blick auf Art. 1 Nr. 30 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel vom 06. November 2001 (ABl. L 311 vom 28. November 2001, S. 67) in der Fassung der Richtlinie 2004724/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 (ABl. L 136 vom 30. April 2004, S. 85) bzw. den wortgleichen - durch das u. a. der Umsetzung der genannten Richtlinien dienende 14. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29. August 2005 (BGBl. I S. 2570) eingefügten - § 4 Abs. 29 AMG angezeigt. Demnach werden pflanzliche Arzneimittel als Arzneimittel definiert, die als Wirkstoff ausschließlich einen oder mehrere pflanzliche Stoffe oder eine oder mehrere pflanzliche Zubereitungen oder eine oder mehrere solcher pflanzlichen Stoffe in Kombination mit einer oder mehreren solchen pflanzlichen Zubereitungen enthalten. Pflanzliche Zubereitungen sind nach Art. 1 Nr. 32 Satz 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2004/24/EG Zubereitungen, die dadurch hergestellt werden, dass pflanzliche Stoffe Behandlungen wie Extraktion, Destillation, Pressung, Fraktionierung, Reinigung, Konzentrierung oder Fermentierung unterzogen werden.
Bei Phytopharmaka ist daher neben der Pflanze und den Pflanzenteilen als arzneilich wirksamer Bestandteil auch der pflanzliche Stoff in seiner Zubereitung nach Art und Menge anzugeben. Der bei der Zubereitung zugeführte Stoff, der selbst ohne therapeutische Wirkung ist, bleibt aber nach den obigen Feststellungen zu § 4 Nr. 19 AMG lediglich ein Hilfsstoff und wird nicht deswegen, weil er bei der Herstellung verwandt wurde, zum arzneilich wirksamen Bestandteil. Folglich wird er auch mengenmäßig dem arzneilich wirksamen Bestandteil nicht hinzugerechnet. So wird bei pflanzlichen Zubereitungen bei einer Extraktion der Extrakt als arzneilich wirksamer Stoff und das Extraktionsmittel als Hilfsstoff angezeigt. Da die Lactose lediglich ein im Rahmen der Herstellung der Trockenhefe zugeführter Hilfsstoff ist und die arzneiliche Wirksamkeit allein auf den Hefezellen in Saccharomyces cerevisiae beruht, ist die Lactose mengenmäßig auch unter Berücksichtigung phytotherapeutischer Besonderheiten bei der Angabe des arzneilich wirksamen Bestandteils nicht zu berücksichtigen und nur die Trockenhefe als nativer Wirkstoff in der Menge anzugeben.
Aus der Monographie zu Trockenhefe ergibt sich nichts anderes. Das Gericht teilt nicht die Meinung der Klägerin, dass die von der Kommission E erstellte Monographie Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (Synonym: Saccharomyces boulardii)". wegen der Angaben zu den Bestandteilen des Arzneimittels:
"Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (Synonym: Saccharomyces boulardii) bzw. genetisch identischen Stämmen in lyophilisierter Form. 1 Gramm des Lyophilisats enthält 885 mg Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (Synonym: Saccharomyces boulardii) entsprechend mindestens 1,8 x 1010." die Trockenhefe in ihrer Zubereitung mit dem Zusatz von Lactose erfasst. Vielmehr ergibt sich aus der Überschrift der Monographie "Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (Synonym: Saccharomyces boulardii)", aus dem Wortlaut zu den Bestandteilen des Arzneimittels "Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae ..." im Zusammenhang mit der weiteren Feststellung "Die Wirksamkeit von Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (Synonym Saccharomyces boulardii) ist an die Lebensfähigkeit der Hefezellen gebunden." (unter "Pharmakologische Eigenschaften.."), dass die Trockenhefe nicht in einer Zubereitung sondern als nativer Wirkstoff angegeben ist. Hierfür spricht auch, dass in den Monographien der Kommissionen "Zubereitungen" als solche, sollten sie arzneilich wirksame Bestandteile sein, unter "Bestandteile des Arzneimittels" ausdrücklich aufgeführt werden, vgl. z. B. Aufbereitungsmonographien für Arzneimittel der Phytotherapeutischen Therapierichtung vom 14.12.1989, BAnz 1990, Nr. 22a und vom 05.05.1993, BAnz 1993, Nr. 128 und Monographien der Kommission D vom 19.09.1985, BAnz 1985 Nr. 190a. Die Kommission E gibt in den Monographien für die phytotherapeutische Therapierichtung unter "Bestandteile des Arzneimittels" als Wirkstoff nicht nur die einzelnen Pflanzen und Pflanzenteile sondern auch deren Zubereitungen an. In der hier anzuwendenden Monographie ist aber nur die Trockenhefe als solche - in lyophilisierter Form - genannt und nicht "und deren/dessen Zubereitungen " bzw. "entsprechende Zubereitungen ..". Etwas anderes ergibt sich auch nicht wegen der in der Monographie: "1 Gramm des Lyophilisats enthält 885 mg Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926 (Synonym: Saccharomyces boulardii) entsprechend mindestens 1,8 x 1010", da dies lediglich die Bezugsgröße für die die Wirksamkeit bestimmenden Hefezellen darstellt. Danach ist als Wirkstoff die Gesamtheit der Trockenhefe quantifiziert auf die definierte Mindestmenge lebensfähiger Zellen anzusehen. Wegen der besonderen Bedeutung der Zahl lebensfähiger Zellen, auf die in der Monographie unter "Pharmakologische Eigenschaften ..." hingewiesen wird, erfolgt deren gesonderte Deklaration durch die genaue Bestimmung im Lypholisat.
Dahinstehen kann, ob man die Trockenhefe entsprechend den pflanzlichen Stoffen hinsichtlich Art und Menge einstuft oder als Probiotika, wie es nach Vortrag der Klägerin international üblich ist. Denn es geht bei der angefochtenen Auflage bei der Deklaration nicht um die Frage der Einstufung der Hefe als Wirkstoff sondern um die Frage, ob auch die Lactose ein arzneilich wirksamer Bestandteil ist. Die Klägerin hat aber weder vorgetragen noch belegt, dass bei der Arzneimittelherstellung mit Hefe als Probiotikum die Lactose als ein arzneilich wirksamer Bestandteil wirkt. Sie hat auch nicht vorgetragen oder belegt, dass die internationale Mengenbezeichnung bei Hefe eine andere als die hier vorgenommene Mengenangabe ist. Für die Einordnung der Hefe unter die phytotherapeutischen Stoffe bei der nationalen Zulassung, die hier allein in Rede steht, spricht jedenfalls, dass Hefen auch in der EU, wie sich aus Art. 1 Nr. 31 S. 1 der Richtlinie 2001/83/EG ergibt, zu den pflanzlichen Stoffen zu zählen und ihre Zubereitungen auch unter die pflanzlichen Zubereitungen nach Nr. 32 dieser Richtlinie fallen.
Da die Auflage F. hinsichtlich der Mengenangabe zu Recht ergangen ist, ist auch die auf die Texte in für die Gebrauchs- und Fachinformation Bezug nehmende Auflage M1. rechtmäßig.
Der Hilfsantrag der Klägerin ist als unzulässig abzuweisen, weil der am Schluss der mündlichen Verhandlung gestellte Hilfsantrag nicht hinreichend bestimmt gem. § 82 Abs. 1 S. 2 VwGO ist. Da sich das Verfahren betreffend die weiteren Angaben zur Trockenhefe durch übereinstimmende Hauptsachenerledigungserklärung zu Anfang der mündlichen Verhandlung erledigt hat, ist dem Gericht das weitere Rechtschutzziel der Klägerin neben der Aufhebung der Mengenangabe nicht klar. Sollte der Hilfsantrag auf eine Änderung des in der mündlichen Verhandlung erledigten Teils der Klage gerichtet sein, so ist er wegen fehlenden Rechtschutzinteresses unzulässig.
Die Klage betreffend die Mengenangabe war daher mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen. Soweit die Hauptsache hinsichtlich des übrigen Textes in der Auflage F1. für erledigt erklärt worden ist, entspricht es billigem Ermessen nach § 161 Abs. 2 VwGO, die Kosten insoweit zwischen den Beteiligten im Hinblick auf das gegenseitige Nachgeben zu teilen. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 709 Nr. 11, 711 ZPO.