§ 29 Abs. 1a AMG: Präklinische Studien mitzuteilen, aber nicht als Type-II-Variation

Verwaltungsgericht Köln · 7 K 1765/15 · 18.12.2017

KI-Zusammenfassung

Eine Zulassungsinhaberin begehrte die Feststellung, präklinische Sicherheitsstudien nicht bzw. nicht förmlich nach der VO (EG) Nr. 1234/2008 mitteilen zu müssen. Das VG Köln bejahte die Mitteilungspflicht nach § 29 Abs. 1a AMG, weil alle potenziell nutzen-risiko-relevanten neuen Informationen unverzüglich zu melden sind. Zugleich entschied es, dass die bloße Übersendung von Studienberichten keine „Änderung“ des Zulassungsbestandes darstellt und daher nicht im Variationsverfahren (insb. Art. 10 VO 1234/2008) einzureichen ist. Der Hauptantrag blieb erfolglos, dem Hilfsantrag wurde – mit Ausnahme zweier bereits per Variation eingereichter Studien – stattgegeben.

Ausgang: Hauptantrag (keine Mitteilungspflicht) abgewiesen, Hilfsantrag (formlose Mitteilung; kein Variationsverfahren) überwiegend stattgegeben.

Abstrakte Rechtssätze

Die Mitteilungspflicht nach § 29 Abs. 1a Satz 1 AMG erfasst alle neuen Informationen, die die Nutzen-Risiko-Bewertung eines Arzneimittels potenziell beeinflussen können; ausgeschlossen sind nur offenkundig irrelevante Informationen.

Die Pflicht zur Mitteilung nach § 29 Abs. 1a AMG ist nicht von einer vorgelagerten Relevanzbewertung durch den Zulassungsinhaber abhängig; die Behörde muss eine eigenständige Prüfung sicherheitsrelevanter Informationen vornehmen können.

Präklinische toxikologische Untersuchungen können „neue Informationen“ i.S.d. § 29 Abs. 1a AMG sein und sind bei potentieller Sicherheitsrelevanz unverzüglich mitzuteilen.

Die Übersendung eines Studienberichts stellt für sich genommen keine „Änderung“ i.S.d. VO (EG) Nr. 1234/2008 dar; sie ist lediglich mögliche Grundlage einer späteren Änderung des Zulassungsbestandes.

§ 29 Abs. 1a AMG ist gegenüber der Änderungsanzeige nach § 29 Abs. 1 AMG ein eigenständiges Instrument der nachgelagerten Arzneimittelüberwachung; eine Mitteilung nach Abs. 1a löst nicht ohne Weiteres ein Variations-/Genehmigungsverfahren aus.

Tenor

Es wird festgestellt, dass die Mitteilung der im Klageantrag zu 1 genannten Studien mit Ausnahme der Studien AA42649 (Reprotoxstudie zur embryonal-fötalen Entwicklung in der Ratte, Allais 2008c) und AA 81049 (Reprotoxstudie zur prä-/postnatalen Entwicklung in der Ratte, Reynaud 2010) nach § 29 Abs. 1a AMG formlos erfolgen konnte und nicht im Wege eines Änderungsverfahrens gemäß der Verordnung 1234/2008, insbesondere nicht im Wege eines Änderungsverfahrens nach Art. 10 der vorgenannten Verordnung zu erfolgen hat.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens tragen die Beteiligten zu je ½.

Das Urteil ist für die Klägerin hinsichtlich der Kosten gegen Leistung einer Sicherheit in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar. Für die Beklagte ist es hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Leistung einer Sicherheit in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand

Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassungen für die Arzneimittel „Y.      100 Einheiten, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung“ (Zulassungs-Nr.), „Y.      100 Einheiten, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung“ (Zulassungs-Nr.) und „C.        Einheiten, 0,1 ml Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung“ (Zulassungs-Nr.). Die Arzneimittel enthalten den Wirkstoff Clostridium Botulinum Neurotoxin Type A (150 kD), frei von Komplexproteinen. „Y.      “ ist für die Anwendungsgebiete „Symptomatische Behandlung von Blepharospasmus, zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) sowie Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall mit Handgelenkbeugung und gefausteter Hand bei Erwachsenen“ zugelassen, „C.        “ für die Indikationen „Vorübergehende Verbesserung des Aussehens von mittelstarken bis starken vertikalen Falten zwischen den Augenbrauen beim Stirnrunzeln (Glabellafalten) sowie seitlichen Kanthalfalten (Krähenfüße) sichtbar bei maximalem Lächeln bei Erwachsenen im Alter unter 65 Jahren, wenn das Ausmaß dieser Falten eine erhebliche psychologische Belastung für den Patienten darstellt“.

In den Jahren 2007-2010 führte die Klägerin mit den Arzneimitteln folgende präklinische Untersuchungen an Ratten und anderen Tierarten durch:

- AA42649 (Reprotoxstudie zur embryonal-fötalen Entwicklung in der Ratte, Allais 2008c)

- AA81049 (Reprotoxstudie zur prä-/postnatalen Entwicklung in der Ratte, Reynaud 2010)

- AA42070, NT 201 – Post-weaning juvenile toxicity study in the rat (Barrow 2010)

- AA77414, NT 201 – Recovery in the male Han Wistar rat following 10 weekly intramuscular administrations (Goubin 2010b)

- AA41288, NT 201 – Charcoal propulsion test in the conscious rat after one single intramuscular administration (Roger 2007b)

- AA41648, NT 201 – Dose-range finding for single intramuscular administration in the rat (Roger 2007a)

- 21713 – Comparative acute toxicity study of 900kDa botulinum neurotoxin Type A complex and purified botulinum neurotoxin type A in CD rats by oral administration (Haferkorn 2008)

- AA41667, NT 201 – 9 month toxicity study with repeated intramuscular administrations in the cynomolgus monkey followed by a 6 month treatment-free period (Goubin 2008)

- AA73434, NT 201 – Comparative intramuscular toxicity study in the cynomolgus monkey after 4 administrations at different intervals (Goubin 2010a)

- AA62003, NT 201 – Dose range-finding study by the intramuscular route in the pregnant rat (Allais 2008a)

- AA62151, NT 201 – Dose range-finding post weaning juvenile toxicity study in the rat (Allais 2008b)

21110 Acute eye irritation/corrosion test of NT 201 in rabbits (Leuschner 2007)

Am 21.03.2014 reichte die Klägerin dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Wege der Type II Variation Unterlagen ein, in denen ihrer Angabe zufolge auch die Untersuchungen AA42649 und AA 81049 enthalten waren. Bei der Auswertung aller anderen aufgeführten Studien habe sich kein Einfluss der Studienergebnisse auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Arzneimittel ergeben. Sie seien daher nicht im Wege der Änderungsanzeige einzureichen. Vielmehr teilte die Klägerin lediglich die Studienberichte formlos mit.

Mit Schreiben vom 29.01.2015 hörte das BfArM die Geschäftsführer der Klägerin zu einem Bußgeldverfahren nach § 97 Abs. 2 Nr. 7a AMG an. Der Klägerin werde zur Last gelegt, entgegen § 29 Abs. 1a Satz 1 AMG eine Mitteilung – hier: Änderungsanzeige – nicht vollständig und nicht rechtzeitig gemacht zu haben. Die Vorschrift finde auch im vorliegenden Fall Anwendung, bei dem im Anschluss an die Erteilung der nationalen Zulassung das europäische Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) durchgeführt worden sei. Absatz 5 der Vorschrift schließe lediglich die Anwendbarkeit der Absatze 2a und 3 für Arzneimittel aus, die der VO (EG) Nr. 1234/2008 unterlägen. Soweit zwei Studien 2014 vorgelegt worden seien, bestehe der Verdacht einer nicht rechtzeitigen Vorlage. Sie seien bereits 2008 bzw. 2010 durchgeführt worden. Die Studie von C1.      , 2010 sei trotz Ankündigung gar nicht vorgelegt worden. Die Studien AA77414, AA41288, AA41648, 21713, AA41667, AA73434, AA62003, AA62151, AA42070 und 21110 seien in einer kurzen Zusammenfassung erst im Modul 2.4 der Verlängerungsanträge für die drei einschlägigen Zulassungen vorgelegt worden. Auch bei diesen Studien handele es sich um Informationen, die für die Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Arzneimittel von Nutzen sein könnten. Auch insofern habe die Verpflichtung zur unverzüglichen Mitteilung und Vorlage bestanden. Auf Nachfrage sei inzwischen lediglich die Dosis-Findungsstudie AA62003 im Rahmen des gruppierten Variationsverfahrens vorgelegt und bewertet worden. Die übrigen Studienberichte seien mit Schreiben vom 30.06.2014 formlos und ohne Prüfauftrag und zudem, entgegen wiederholter Forderung, nicht als Typ II-Variation vorgelegt worden. Überdies reiche hier die Vorlage bei einer nationalen Behörde nicht aus, weil es sich um Mitteilungen handele, die per Variation in allen Mitgliedsländern hätten eingereicht werden müssten. Die Klägerin äußerte sich hierzu mit Schreiben vom 11.05.2015. Sie bekräftigte ihre Auffassung, dass die formlose Einreichung ausreiche und wandte sich dagegen, dass das BfArM die Verlängerungsverfahren und eine Extension Application für „Y.      200 Einheiten“ bis zur Klärung der Angelegenheit praktisch zum Ruhen gebracht habe.

Die Klägerin hat am 25.03.2015 die vorliegende Feststellungklage erhoben, mit der sie ihre Auffassung bekräftigt, nicht zur Mitteilung der Untersuchungen, bzw. nicht zu ihrer förmlichen Mitteilung verpflichtet zu sein. Es gehe ihr nicht darum, dem BfArM notwendige Informationen vorzuenthalten. Die Ergebnisse der Studien AA42649, AA81049 und AA62003 seien anlässlich einer Variation bereits vorgelegt worden. Im Rahmen des Verlängerungsverfahrens für die Arzneimittel sei eine Bewertung aller Studien vorgenommen und vorgelegt worden. Die Ergebnisberichte sämtlicher Untersuchungen habe sie im Juni 2014 vorgelegt, obwohl eine Rechtspflicht hierzu nicht bestanden habe. Dem BfArM lägen damit jetzt alle Ergebnisberichte vor. Gleichwohl blockiere die Behörde weitere Anträge der Klägerin, um ihre Rechtsauffassung durchzusetzen, wonach alle im Wege des Änderungsverfahrens nach Typ II der VO 1234/2008 vorzulegen seien. Diese Rechtsauffassung sei von § 29 Abs. 1a AMG in der seit dem 26.10.2012 geltenden Fassung nicht gedeckt. Das Zweite Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften habe keine Erweiterung der Vorlageverpflichtung auf alle präklinischen Untersuchungen mit sich gebracht. Die Mitteilungspflicht sei nur auf solche Studien erweitert worden, die sich nicht auf die in der Zulassung genannten Indikationen und Bevölkerungsgruppen bezögen. Die streitigen Untersuchungen fielen auch deshalb nicht unter die Mitteilungspflicht, weil diese sinnvollerweise nur bei Humanstudien bestehen könne. Dies ergebe sich aus § 29 Abs. 1a Satz 2 AMG. Zudem bestehe ein Unterschied zwischen toxikologischen Studien einerseits und klinischen Prüfungen. Dies verdeutliche § 22 Abs. 2 Nrn. 2 und 3 AMG für die im Zulassungsverfahren vorzulegenden Unterlagen.

Außerdem seien die streitigen Studien nicht geeignet, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Arzneimittel zu beeinflussen. Diese Bewertung obliege zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer. § 29 Abs. 1a AMG schaffe keine Verpflichtung, alle Studien vorzulegen. Eine Anzeigepflicht bestehe nicht, wenn der pharmazeutische Unternehmer nach Bewertung der Studie zu dem Ergebnis komme, dass ein Einfluss auf Nutzen oder Risiko des Arzneimittels ausgeschlossen sei. Wenn die Rechtsauffassung des BfArM zuträfe, seien die Sondervorschriften zur Vorlage nichtinterventioneller Unbedenklichkeitsstudien (§ 67 Abs. 6, § 63 f und g AMG) oder bezüglich der Vorlage pädiatrischer Studien aus Art. 45 und 46 der VO 1901/2006 obsolet.

Zumindest könne sie – die Klägerin – einer bestehenden Vorlagepflicht formlos genügen. Für alle Arzneimittel bestehe eine strikte rechtliche Trennung zwischen Änderungen/Variations einerseits und Anzeigepflichten nach § 29 Abs. 1a-g AMG andererseits. Die Anzeigepflichten seien bei nationalen Zulassungen nicht Gegenstand der Variations-VO. Die Auffassung des BfArM habe die Aufhebung dieser Trennung zur Folge. Die Mitteilungspflicht nach § 29 Abs. 1a Sätze 1 und 2 AMG sei aber ein selbständiger Tatbestand, auf den die besonderen Verfahrensregelungen für die Änderung von Zulassungen keine Anwendung fänden. Die Mitteilung könne folglich formlos erfolgen. Dasselbe Ergebnis lasse sich aus den Voraussetzungen für genehmigungspflichtige Änderungen des Typs II nach der VO 1234/2008 ableiten. Das BfArM berufe sich nur auf einen Auffangtatbestand der sog. Classification Guideline zur VO 1234/2008, dort Ziff C.I.13[1]: „Sonstige Änderungen, die in diesem Anhang nicht anderweitig ausdrücklich genannt werden, und bei denen der zuständigen Behörde Studien vorgelegt werden müssen – Type II“. Vorliegend fehle es schon an einer Änderung im Sinne der VO 1234/2008. Denn Änderung bedeute nach Art. 2 Nr. 1 der VO „jede Änderung der in Art. 12 Abs. 3 bis Art. 14 sowie Anhang 1 der Richtlinie 2001/82/EG, in Art. 8 Abs. 3 bis Art. 11 sowie in Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in Art. 6 Abs. 2 und Art. 31 Abs. 2 der Verordnung 726/2004 oder in Art. 7 der Verordnung 1394/2007 genannten Angaben“. Nach Art. 8 Abs. 3 lit. i der RL 2001/83/EG zählten hierzu zwar grundsätzlich auch präklinische Angaben. Nur solche nachträglich erzeugten Angaben, die zu einer Änderung dieser Angaben führten unterfielen der Verordnung. Zudem sei allen Typ II-Änderung gemein, dass sie erheblichen Einfluss auf Qualität, Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des Produkts hätten und sie rechtlich auch eine Änderung in Bezug auf das Produkt verursachten. Typ II-Änderungen führten bei Arzneimitteln, die aufgrund des MRP- oder DCP-Verfahrens genehmigt seien, zu einem Genehmigungsverfahren nach Art. 10 der Verordnung. Hierunter passten die streitigen Änderungen offensichtlich nicht. Sie könnten nicht in irgendeiner Art und Weise genehmigt werden. Auch sei eine Ablehnung nicht möglich. Die Auffassung des BfArM solle vermutlich sicherstellen, dass eine Bewertung der vorgelegten Unterlagen stattfindet. Diese sei aber durch die Vorlagepflicht im Verlängerungsverfahren und die Verpflichtung zur Erstellung von PSURs nach § 63d AMG sichergestellt.

Die Klägerin beantragt schriftsätzlich,

              1.

festzustellen, dass die Klägerin nicht nach § 29 Abs. 1a AMG verpflichtet war, der Beklagten die Studienberichte der präklinischen Untersuchungen

- AA42649 (Reprotoxstudie zur embryonal-fötalen Entwicklung in der Ratte, Allais    2008c)

- AA81049 (Reprotoxstudie zur prä-/postnatalen Entwicklung in der Ratte, Reynaud 2010)

- AA42070, NT 201 – Post-weaning juvenile toxicity study in the rat (C1.      2010)

- AA77414, NT 201 – Recovery in the male Han Wistar rat following 10 weekly intramuscular administrations (Goubin 2010b)

- AA41288, NT 201 – Charcoal propulsion test in the conscious rat after one single intramuscular administration (Roger 2007b)

- AA41648, NT 201 – Dose-range finding for single intramuscular administration in the rat (Roger 2007a)

- 21713 – Comparative acute toxicity study of 900kDa botulinum neurotoxin Type A complex and purified botulinum neurotoxin type A in CD rats by oral administration (Haferkorn 2008)

- AA41667, NT 201 – 9 month toxicity study with repeated intramuscular administrations in the cynomolgus monkey followed by a 6 month treatment-free period (Goubin 2008)

- AA73434, NT 201 – Comparative intramuscular toxicity study in the cynomolgus monkey after 4 administrations at different intervals (Goubin 2010a)

- AA62003, NT 201 – Dose range-finding study by the intramuscular route in the pregnant rat (Allais 2008a)

- AA62151, NT 201 – Dose range-finding post weaning juvenile toxicity study in the rat (Allais 2008b)

21110 Acute eye irritation/corrosion test of NT 201 in rabbits (Leuschner 2007)

              mitzuteilen,

              hilfsweise,

festzustellen, dass seine Mitteilung der im Klageantrag zu 1 genannten Studien mit Ausnahme der Studien AA42649 (Reprotoxstudie zur embryonal-fötalen Entwicklung in der Ratte, Allais 2008c) und AA 81049 (Reprotoxstudie zur prä-/postnatalen Entwicklung in der Ratte, Reynaud 2010) nach § 29 Abs. 1a AMG formlos erfolgen konnte und nicht im Wege eines Änderungsverfahrens gemäß der Verordnung 1234/2008, insbesondere nicht im Wege eines Änderungsverfahrens nach Art. 10 der vorgenannten Verordnung zu erfolgen hat.

Die Beklagte beantragt,

              die Klage abzuweisen.

Sie bekräftigt ihre Rechtsauffassung, dass die Mitteilungspflicht des § 29 Abs. 1a Satz 2 AMG auch die Ergebnisse präklinischer Untersuchungen erfasse. Es handele sich vorliegend ausschließlich um sicherheitsrelevante Untersuchungen. Die Modalitäten der Einreichung bestimmten sich nach der VO (EG) Nr. 1234/2008. Es handele sich um eine Typ II-Variation. Die Anwendung der Verordnung sei auch erforderlich, um eine harmonisierte Beurteilung zu gewährleisten. Hierfür müsse das Dossier in allen betroffenen Mitgliedstaaten identisch sein. Nicht nur im RMS, sondern auch den CMS müssten sämtliche Unterlagen vorgelegt werden.

Der Berichterstatter der Kammer hat mit den Beteiligten am 29.03.2016 einen Erörterungstermin durchgeführt. Mit Bezug hierauf führt die Klägerin ergänzend aus: Die Beklagte habe im Erörterungstermin selbst eingeräumt, dass nicht alle Studien genehmigungsbedürftig seien, selbst aber keine Kriterien angeboten, nach denen genehmigungsbedürftige und nicht genehmigungsbedürftige Studien unterscheidbar seien. Eine Änderung des Typs II sei gemäß Ziff. 2b des Anhangs zur Verordnung 1234/2008 nur zu beantragen, wenn sich erhebliche Änderungen der Zusammenfassung der Produktmerkmale (Fachinformation) ergäben. Das BfArM wolle hingegen jede Studie der Genehmigungspflicht unterwerfen, selbst wenn sie keinen Einfluss auf die Texte habe.

Da weder § 29 Abs. 1a AMG noch die VO 1234/2008 eine Verpflichtung enthielten, präklinische Studien im Wege einer Typ II-Variation einzureichen, fehle es an einer Verpflichtung, die Genehmigung nach Art. 10 der Verordnung zu beantragen. Zudem führten Typ II-Änderungen zu einem Verbot mit Erlaubnisvorbehalt. Ohne Zustimmung dürfen sie nicht vollzogen werden. Studienergebnisse seien aber nicht genehmigungsfähig. Soweit das BfArM im Erörterungstermin geäußert habe, dass einige der Studien zu Änderungen der Fachinformation führten, hingen diese von einem entsprechenden Antrag der Klägerin ab. Dessen ungeachtet beträfe es nur einen Teil der Studien und sei auch sachlich nicht gerechtfertigt. Das BfArM als Vertreter des Referenzstaates habe sich im Variation-Verfahren in seinem Final Variation Assessment Report inzwischen der Auffassung der Klägerin angeschlossen, wonach eine Änderung der Fachinformation nicht erforderlich sei. Nur aufgrund eines präklinischen Berichts sei eine inhaltlich vernachlässigbare Information als fachinformationsrelevant eingestuft worden. Auch in der Bewertung der aktuellen PSURs habe sich das BfArM im Sinne der Klägerin geäußert.

Die Beklagte erwidert hierauf: Es treffe nicht zu, dass im Erörterungstermin offen gelassen worden sei, nach welchen Kriterien zwischen genehmigungspflichtigen und nicht genehmigungspflichtigen Studien zu unterscheiden sei. Es sei stets klargestellt worden, dass nur die Vorlage solcher Studien gemäß § 29 Abs. 1a AMG für erforderlich angesehen werde, die für die Nutzen-Risiko-Bewertung von Bedeutung seien und damit die informativen Texte beeinflussen könnten. Angesprochen seien damit Toxizitätsstudien und Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie. Da es nicht an der Zulassungsinhaberin sei, zu entscheiden, welche Studien zu einer Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und der informativen Texte führten, seien sämtliche Studien als Typ II-Variation vorzulegen. Diese Rechtsauffassung werde vom CMD(h)[2] geteilt. Auch gebe es mit anderen Zulassungsinhabern keine vergleichbaren Meinungsverschiedenheiten über die Klassifizierung von Änderungstatbeständen.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und des beigezogenen Verwaltungsvorgangs Bezug genommen.

Entscheidungsgründe

Die Entscheidung ergeht im Einverständnis der Beteiligten gemäß § 101 Abs. 2 VwGO ohne eine mündliche Verhandlung.

Die Klage ist insgesamt zulässig und insbesondere als Feststellungklage gemäß § 43 VwGO statthaft. Hiernach kann die Feststellung des Bestehens oder Nichtbestehens eines Rechtsverhältnisses begehrt werden, wenn der Kläger ein berechtigtes Interesse an der baldigen Feststellung hat und seine Rechte nicht mit der Gestaltungs- oder Leistungsklage verfolgen kann oder hätte verfolgen können. Der Streit um die Mitteilung der im Hauptantrag näher bezeichneten präklinischen Studien begründet ein konkretes Rechtsverhältnis zwischen den Beteiligten. Auch hat die Beklagte die Nichtvorlage bzw. ihrer Auffassung nach verspätete Vorlage bereits zum Anlass für ein Bußgeldverfahren genommen. Es kann vorausgesetzt werden, dass die Klägerin als am Markt präsentes pharmazeutisches Unternehmen sich auch in Zukunft mit der Frage konfrontiert sieht, welche Studien vorzulegen sind und in welchem Verfahren dies zu geschehen hat. Zudem hat das BfArM nach Angabe der Klägerin die Nichtvorlage bestimmter Studien zum Anlass genommen, Verlängerungsverfahren und Verfahren, die sich auf die Erweiterung von Indikationen beziehen, anzuhalten. Vor diesem Hintergrund betrifft das Verfahren nicht die Klärung einer abstrakten Rechtsfrage, sondern die einer sich aus einem konkreten Rechtsverhältnis resultierenden Pflicht der Klägerin. Diese ist ungeachtet der Frage feststellungsfähig, ob die Klägerin die streitige Verpflichtung inzwischen bereits erfüllt hat.

              Vgl. Urteil der Kammer vom 12.01.2016 - 7 K 7443/13 -.

Die Klage ist jedoch mit dem Hauptantrag unbegründet.

Die Klägerin war verpflichtet, der Beklagten die Studienberichte der im Antrag näher bezeichneten präklinischen Studien mitzuteilen. Gemäß § 29 Abs. 1a Satz 1 AMG hat der Inhaber der Zulassung der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich alle neuen Informationen mitzuteilen, die die Beurteilung des Nutzens und der Risiken des Arzneimittels beeinflussen könnten. Satz 2 der Norm hebt aus dem Kreis dieser Informationen bei Humanarzneimitteln ausdrücklich positive wie negative Ergebnisse klinischer Prüfungen und andere Prüfungen heraus. Diese sind selbst dann mitzuteilen, wenn sie sich nicht auf die zugelassenen Indikationen oder einen Off-Label-Use beziehen. Die durch das 14. AMG-Änderungsgesetz vom 29.08.2005 eingefügte Vorschrift dient der Umsetzung der Vorgaben des Art. 23 Abs. 2 der RL 2001/83/EG in ihrer durch die RL 2004/27/EG geänderten Fassung. Die Änderungsrichtlinie brachte unter anderem den Wegfall der bisher turnusmäßigen 5-jährlichen Verlängerung arzneimittelrechtlicher Zulassungen und den Übergang zu einer einmaligen Verlängerung mit einer im Anschluss daran grundsätzlich zeitlich unbegrenzt wirksamen Zulassung mit sich. Im Interesse der Arzneimittelsicherheit korrespondierten hiermit eine Stärkung des Pharmakovigilanzsystems und eine Erweiterung der Mitteilungspflichten (Erwägungsgründe 16, 17 und 20 der Änderungsrichtlinie). Die Zulassungsbehörden sollten in den Stand versetzt werden, das Nutzen-Risiko-Verhältnis eines Arzneimittels unabhängig von einem Verlängerungsverfahren kontinuierlich bewerten und hieraus regulatorische Konsequenzen ableiten zu können. Mit dem Gebrauch der Wendung „beeinflussen könnten“ ist der Kreis der mitzuteilenden Informationen bewusst weit gezogen. Es kommt nicht darauf an, ob die Informationen der Zulassungsbehörde bereits bekannt sind. Auch entsteht die Mitteilungspflicht nicht erst dann, wenn die neuen Informationen so gewichtig sind, dass sie die Nutzen-Risiko-Bewertung offenkundig beeinflussen. Die Formulierung „könnten“ spricht vielmehr den Umstand an, dass alles mitzuteilen ist, was potenziell geeignet ist, diese Bewertung zu verändern. Die Zulassungsbehörde kann ihrer Aufgabe kontinuierlicher Überwachung nur gerecht werden, wenn ihr grundsätzlich alle sicherheitsrelevanten Informationen erteilt werden. Auszuschließen sind hiernach nur diejenigen Informationen, die für den angesprochenen Zweck offenkundig ohne Relevanz sind. Die Meldepflicht ist damit die Regel, ein Absehen von der Meldung die Ausnahme,

wie hier: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht-Kommentar (Loseblatt, Stand Oktober 2016, § 29 Erl. 31); z.T. anders: Krüger/Kortland, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Auflage, 2016, § 29 Rn. 22 („gewisse Plausibilität“).

Hiermit wäre eine generelle Vorab-Beurteilung der Nutzen-Risiko-Relevanz einer Studie durch den Zulassungsinhaber nicht vereinbar. Dass klinische wie präklinische Studien von Zulassungsinhaber und Zulassungsbehörde unterschiedlich bewertet werden, ist natürlich und entspricht der Interessenlage. Hinge die Mitteilung von der Bewertung des Zulassungsinhabers ab, wäre der Behörde eine eigene Prüfung der nicht vorgelegten Studien unmöglich, solange diese nicht aus anderen Quellen bekannt sind. Dies würde der Stellung der Zulassungsbehörde im Bereich regulatorischer Arzneimittelüberwachung, wie sie sich spätestens seit den Neuerungen durch das 14. AMG-Änderungsgesetz ausdrückt, nicht gerecht. Das gilt insbesondere für die hier fraglichen toxikologischen Untersuchungen mit Tieren. Die Vorlageverpflichtung wie auch die faktische Möglichkeit eines behördlichen Eingreifens nach § 30 AMG können nicht davon abhängig gemacht werden, ob der Zulassungsinhaber die Studie für bewertungsrelevant hält oder nicht. Die Klägerin kann daher auch nicht auf die Sondervorschriften zur Durchführung nichtinterventioneller Unbedenklichkeitsprüfungen in § 67 Abs. 6 und §§ 63 f, 63g AMG verweisen. Diese treten vielmehr ebenso wie die zeitlich nachgelagerte Verpflichtung zur Vorlage regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte nach § 63d AMG neben die allgemeine Verpflichtung zur unverzüglichen Einzelmitteilung nach § 29 Abs. 1a AMG. Vor diesem Hintergrund kommt es auch nicht darauf an, ob und wann dem BfArM die im Hauptantrag bezeichneten Studien tatsächlich vorlagen. Denn klärungsbedürftig ist nur die rechtliche Verpflichtung zu ihrer Vorlage.

Hingegen ist die Klage mit dem Hilfsantrag begründet. Die Klägerin ist nicht verpflichtet, die von § 29 Abs. 1a AMG erfassten Studien im Wege des Änderungsverfahrens nach der VO (EG) Nr. 1234/2008, insbesondere nicht durch Änderung nach Art. 10 dieser Verordnung mitzuteilen. Die Verordnung gilt seit Inkrafttreten der Änderungsverordnung VO (EU) Nr. 712/2012 für Zulassungen aus dem zentralisierten Verfahren, Zulassungen aufgrund gegenseitiger Anerkennung und für rein nationale Zulassungen – mit Ausnahmen für  bestimmte Arzneimittelgruppen – gleichermaßen. Kernstück der Verordnung ist die Kategorisierung der Änderung in verschiedene Typen (Ia, Ib, II, Zulassungserweiterung) wie sie in Anhang II der Verordnung näher ausgeführt ist. Die Kategorien berücksichtigen den Grad des Risikos für die Gesundheit sowie die Auswirkungen einer Änderung auf Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels verknüpfen diese mit risikoangepassten Rechtsfolgen. Hierbei können Änderungen des Typs Ia vom Zulassungsinhaber sogleich umgesetzt werden. Sie  entsprechen im Wesentlichen den bloß anzeigepflichtigen Änderungen des § 29 Abs. 1 AMG („Do & Tell“). Änderungen des Typs 1b sind nach Eintritt einer fristgebundenen Zustimmungsfiktion umsetzbar („Tell and Do“). Umfangreichere Änderungen des Typs II sind hingegen zustimmungsabhängig („Tell, Wait & Do“).

Vgl. i.e. Kösling/Wolf, HdB Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 11 Rn. 17-35 m.w.N.

Alle diese Fälle setzen eine Änderung des Zulassungsbestandes voraus. Diese definiert Art. 2 Nr. 1 lit. a) und b) der VO (EG) Nr. 1234/2008 u.a. als jede Änderung, der in Art. 8 Abs. 3 bis Art. 11 sowie in Anhang I der RL 2001/83/EG genannten Angaben und als jede Änderung der Zulassungsentscheidung einschließlich der Zusammenfassung der Produktmerkmale  und jeglicher Bedingungen, Verpflichtungen oder Beschränkungen, denen die Zulassung unterliegt, oder Änderungen der Etikettierung oder der Packungsbeilage im Zusammenhang mit Änderungen der Zusammenfassung der Produktmerkmale. Die Übersendung eines Studienberichts ist noch keine Änderung des Zulassungsbestandes. Sie kann vielmehr Grundlage einer Änderung nach entsprechender Prüfung durch die Behörde sein, nicht aber selbst Änderung. Hiervon geht auch das nationale Recht in § 29 Abs. 1a AMG aus, wenn es nicht von einer anzeigebedürftigen Änderung spricht, sondern lediglich von „Mitteilung“. Umso weniger besteht Anlass, die Mitteilung als „größere Änderung“ des Typs II einzustufen. Zwar nennt Ziff. 2 lit. b) des Anhangs II der VO (EG) Nr. 1234/2008 als größere Änderung solche im Zusammenhang mit erheblichen Änderungen der Zusammenfassung der Produktmerkmale (Fachinformation) vor allem aufgrund neuer Erkenntnisse zu Qualität, vorklinischen und klinischen Studien oder Pharmakovigilanz. Präklinische Untersuchungen sind als solche potentiell geeignet, zu einer Änderung der Fachinformation zu führen. Ob diese indes erforderlich ist, kann erst nach entsprechender Prüfung entweder durch den Zulassungsinhaber selbst bewertet werden, der sodann die Änderung beantragt, oder durch die Zulassungsbehörde, die ihrerseits eine Änderung herbeiführt. Solange jedoch lediglich eine Studie oder ein Studienergebnis mitgeteilt werden, fehlt es an einer Änderung und insbesondere auch an dem Substrat für eine behördliche Genehmigung, auf die Änderungen des Typs II ausgerichtet sind. Die Klägerin weist in diesem Zusammenhang zu Recht darauf hin, dass eine durchgeführte Studie nicht genehmigt werden könne. Genehmigungsfähig ist nur eine Änderung. Auch können eine Studie oder ein Studienbericht anders als eine Änderung nicht abgelehnt werden.

Hieraus erschließt sich auch, dass die fraglichen Mitteilungen nicht nach der sog. Classification Guideline zur VO (EG) Nr. 1234/2008 als „sonstige Änderung“ dem Typ II zugeordnet werden können. Ungeachtet fehlender Rechtsverbindlichkeit der Guideline setzt der Auffangtatbestand C.I.13 eine Änderung voraus, an der es hier gerade fehlt.

Nichts anderes ergibt sich aus nationalem Recht. Gemäß § 29 Abs. 1 AMG sind zwar Änderungen in den Angaben und Unterlagen nach den §§ 22 bis 24a und 25 b AMG (einfach) anzeigepflichtig. Hierzu zählen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 AMG insbesondere auch die Ergebnisse toxikologischer Versuche. § 29 AMG trennt jedoch deutlich zwischen der Mitteilung „neuer Informationen“ gemäß § 29 Abs. 1a AMG und der allgemeinen Änderungsanzeige nach § 29 Abs. 1 AMG. Die Verpflichtung zur Mitteilung nach § 29 Abs. 1a AMG ist trotz seiner systematischen Stellung ein eigenständiges Rechtsinstitut der nachgelagerten Kontrolle von Arzneimitteln. Ob diese Kontrolle zu einer Änderung des Zulassungsbestandes führt, hängt namentlich von der Relevanz der eingereichten Unterlagen und ihrer Auswirkungen auf die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses ab. Andernfalls hätte es einer eigenständigen Regelung in Absatz 1a nicht bedurft, da alle Studien nach Absatz 1 ohnehin anzeigepflichtig gewesen wären.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 155 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 11, 709 und 711 ZPO.