AMG-Zulassung anthroposophisches Mistelpräparat: Unbedenklichkeit der Einleitungsdosierung

Verwaltungsgericht Köln · 7 K 1592/03 · 10.05.2009

KI-Zusammenfassung

Die Klägerin begehrte die Verpflichtung zur Zulassung eines anthroposophischen Mistelpräparats als Injektionslösung. Streitentscheidend war, ob die Unbedenklichkeit der in der Fachinformation vorgesehenen Einleitungsdosierung (Start 0,01 ml, Aufdosierung bis 1 ml) nach dem gesicherten Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse belegt ist. Das VG Köln hielt die vorgelegten Studien und Erfahrungsberichte für nicht ausreichend, u.a. weil sie teils andere Applikationsarten betrafen oder Nebenwirkungsangaben fehlten. Die Versagung der Zulassung nach § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 2 AMG wurde bestätigt; die Klage blieb erfolglos.

Ausgang: Verpflichtungsklage auf Zulassung eines anthroposophischen Arzneimittels wegen unzureichender Prüfung der Einleitungsdosierung abgewiesen.

Abstrakte Rechtssätze

Die Zulassung eines Arzneimittels ist nach § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 2 AMG zu versagen, wenn Unbedenklichkeit und Dosierung nicht nach dem jeweils gesicherten Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse ausreichend geprüft oder durch sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial belegt sind.

Wird ein Zulassungsantrag durch Einreichung geänderter Fachinformationen erheblich modifiziert, ist für die Beurteilung der Prüfanforderungen auf die im Entscheidungszeitpunkt maßgeblichen Arzneimittelprüfrichtlinien abzustellen.

Sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial kann kontrollierte klinische Studien nur ersetzen, wenn es nach Qualität und Aussagekraft eine verlässliche Beurteilung der Unbedenklichkeit bei der konkret beantragten Dosierung und Applikationsart erlaubt; bloße Kasuistiken oder vereinzelte Erfahrungsberichte genügen hierfür regelmäßig nicht.

Studien zu anderen Applikationswegen (z.B. intravenös, intraperitoneal) belegen die Unbedenklichkeit einer subkutanen Anwendung grundsätzlich nicht ohne Weiteres.

Eine aus der Therapierichtung stammende Fachinformation (hier: Kommission C) kann als Eigenerfahrung der Therapierichtung in die Bewertung einbezogen werden; Abweichungen hiervon bedürfen eines belastbaren Belegs insbesondere hinsichtlich der Verträglichkeit der Einleitungsdosierung.

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin .

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

Rubrum

Tatbestand Am 11. Juni 1998 stellte die Klägerin einen Antrag auf Zulassung des Arzneimittels W. M 60 mg. Nach den Antragsunterlagen handelte es sich hierbei um ein anthroposophisches Arzneimittel mit dem wirksamen Bestandteil „Wässriger Auszug aus Viscum album subspecies mali planta tota: Pflanze zu Auszug = 6:94". Als Darreichungsform und Stärke wurde angegeben Injektionslösung, 60 mg. Außerdem beantragte die Klägerin die Zulassung der Stärken 1 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg und 36 mg. Nach der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurden folgende Anwendungsgebiete beantragt: „Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis: Bösartige Geschwulstkrankheiten sowie bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe Vorbeugung gegen Geschwulstrezidive definierte Praekanzerosen."

Als Art der Anwendung war subkutane Injektion und intravenöse Infusion vorgesehen. In der Dosierungsanleitung wurde zwischen einer Einleitungs- und Erhaltungsphase unterschieden. Wegen der Einzelheiten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wird auf die Antragsunterlagen verwiesen.

Mit Mängelschreiben vom 8. Juni 1999, zugestellt am 11. Juni 1999, übersandte die Beklagte der Klägerin u.a. das Gutachten Medizin, Phase 1, des von ihr beauftragten Gutachters Dr. Wiebrecht vom 10. März 1999. Zur Mängelbeseitigung wurde eine Frist von vier Monaten gesetzt, die mit Schreiben vom 26. August 1999 um zwei Monate verlängert wurde.

In dem Gutachten wurde ausgeführt, dass der Antrag auf Zulassung wegen schwerwiegender Mängel zu versagen sei. Insbesondere sei die Unbedenklichkeit bezüglich der Anwendung bei bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe und beim malignen Melanom nicht ausreichend begründet. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei definierten Praekanzerosen sowie die Wirksamkeit und Zweckmäßigkeit der beantragten Dosierung und die Unbedenklichkeit der beantragten Dosierung seien ebenso nicht zureichend begründet. Hierzu wurde unter anderem ausgeführt, dass Mistelextrakt oder der Mistelextraktbestandteil Mistellektin-1 (ML-1) zur Freisetzung verschiedener Zytokine bzw. zur vermehrten Expression deren Gene oder des IL-2-Rezeptors führe. Zytokine spielten eine heterogene Rolle im Prozess des Tumorwachstums und bei der immunologischen Abwehr von Tumorzellen. Einerseits könnten sie die Differenzierung hämatopoetischer Zellen fördern und dem malignen Prozess entgegenwirken, andererseits könnten sie unter bestimmten Bedingungen tumorpromovierend wirken. Besonders zu IL-6 lägen zahlreiche Ergebnisse bezüglich tumorpromovierender Effekte vor, welche auf in-vitro-Untersuchungen sowie auf Tierversuche zurückgingen. Es sei daher unter Gegenanzeigen aufzuführen: „Bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe, malignes Melanom". Ferner sei folgender Hinweis anzuführen: „Hinweis: Beim Hypernephrom ist zu besonderer Vorsicht zu raten. Die Anwendung sollte unter sorgfältiger Überwachung des Krankheitsverlaufs erfolgen. Bei rascher Tumorprogredienz ist ein Absetzen des Präparates zu empfehlen." Die Monographie der Kommission C zu Viscum album (BAnz. Nr. 99a vom 4. Juni 1986) mache keine konkreten Angaben zur Dosierung, was seinen Grund darin finde, dass die Dosierung von Mistelpräparaten wirtsbaumabhängig sei. Das von der Klägerin beigefügte Gutachten nenne keine bzw. keine zureichenden klinischen Studien zur subkutanen Anwendung des Arzneimittels und es nenne nur eine einzige Beobachtungsstudie zur Injektionstherapie, die keine sicheren Aussagen erlaube. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Dosierung bei einer Anfangsdosis von 1 bis 60 mg und einer maximalen Dosis von bis zu 1.200 mg sei nicht nachgewiesen. Da es sich bei diesen Dosen um bedenklich hohe Dosen handele, besteht die Gefahr der Immunsuppression.

Mit Antwortschreiben vom 08. November 1999 übersandte die Klägerin u.a. überarbeitete Antragsunterlagen. Gegenüber den ursprünglichen Unterlagen sahen diese u.a. Änderungen in folgenden Bereichen vor: Als arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge wurden angegeben: „1 Ampulle (1ml) enthält wässrigen Auszug aus Viscum album ssp. album, planta tota (Pflanze zu Auszug: 6:85-95), 1001,57 mg". Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt formuliert:

„Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis:

- bösartige Geschwulstkrankheiten sowie - vorbeugend gegen Geschwulstrezidive definierte Praekanzerosen"

Die Angaben zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung wurden ebenfalls geändert. Es wurde weiterhin zwischen einer Einleitungs- und Erhaltungsphase unterschieden, wobei im Rahmen der Einleitungsphase eine Verdünnung mit isotonischer Kochsalzlösung vorgesehen war. Wegen der Einzelheiten wird auf die Verwaltungsvorgänge der Beklagten verwiesen.

Auf die Zulassung der Stärken 1 mg, 6mg, 12 mg, 24 mg und 36 mg verzichtete die Klägerin. In der durch Prof. Dr. Fintelmann im Auftrag der Klägerin angefertigten Stellungnahme zum Mängelschreiben wird u. a. ausgeführt, dass die in-vitro- Ergebnisse keine ausreichenden Schlüsse auf den tatsächlichen immunologischen Prozess im menschlichen Körper zuließen. Klinische Erfahrungen wiesen hingegen eher auf positive Effekte der Mistelbehandlung hin. Es entspreche der anthroposophischen Therapierichtung, dass die richtige Dosierung nicht pauschal, sondern individuell festgelegt werde. Die gute Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Präparats werde auch durch 13 Kasuistiken aufgezeigt, welche im Paracelsus-Spital in Richterswil in der Schweiz aufgestellt worden seien. Es lägen zudem trotz des Verkaufs von ca. 10 Millionen Ampullen (davon ca. 80 % der Stärke 60) keine UAW-Meldungen vor.

Mit Bescheid vom 9. Juni 2000 versagte die Beklagte der Klägerin die Zulassung und übersandte u. a. die Stellungnahme Medizin II vom 05. Mai 2000. In dieser wurde u.a. ausgeführt, dass in einer nicht veröffentlichten Fachinformation der Kommission C das Erfordernis einer konkreten Anfangsdosis beschrieben sei und mit 1 ml empfohlen werde. Die Klägerin nenne aber in ihrer Dosierungsangabe nur eine unbestimmte Verdünnung, so dass hier keine konkrete Anfangsdosierung gegeben sei. Die von ihr genannte Dosierung werde lediglich als Beispiel bezeichnet. Ebenso enthalte die Dosierungsangabe der Klägerin keine Angaben zur Steigerung. Auch weiche das zugleich eingereichte klinische Gutachten in seinen Angaben von den Antragsunterlagen ab. Die Dosierungsangaben könnten allenfalls dann als ausreichend angesehen werden, wenn die Anwendung des Arzneimittels nur durch erfahrene Ärzte erfolgte. Da aber zunehmend auch Hausärzte, welche über keine besondere Erfahrung mit der Anwendung anthroposophischer Mistelpräparate verfügten, diese verschrieben, sei eine konkretere Dosierungsanweisung erforderlich. Dies werde auch von anderen Herstellern anthroposophischer Arzneimittel so eingehalten. Dem rumänischen Gutachten, welches vorgelegt worden sei, könnten keine konkreten Angaben zur Dosierung entnommen werden. Auch die insgesamt 13 Fallbeschreibungen aus dem Schweizer Spital in Richterswil seien unzureichend und ließen keinen Schluss auf eine wirksame und unbedenkliche Dosierung zu. Zudem sei zu bemerken, dass in 7 der 13 Fälle es zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen gekommen sei. Diese wären womöglich mit einer konkret angegebenen schwächeren Dosierung zu vermeiden gewesen. Es bestehe zudem der begründete Verdacht fort, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe. Aus den 13 Kasuistiken des Paracelsus Spitals in Richterswil in der Schweiz gehe hervor, dass es dreimal zu übermäßigen Lokalreaktionen gekommen sei. Bei der erhöhten Einleitungsdosierung, die Gebrauchsinformation und Fachinformation zuließen, wären diese mit großer Wahrscheinlichkeit noch schwerer ausgefallen. Es sei zudem zu berücksichtigen, dass es sich bei diesem Krankenhaus um eines handele, das besondere Erfahrung in der Anwendung von Mistelpräparaten aufweise. Die Angabe der Klägerin, dass es bei über 10.000 Anwendungsfällen zu keiner UAW Meldung gekommen sei, sei erstaunlich, da nach Angaben des Gutachters es in einem Verhältnis von 1:100 zu leichteren, einfach beherrschbaren, im allgemeinen spontan abklingenden allergischen Symptomen gekommen sei. Es sei nicht vorstellbar, dass es bei der Vielzahl von derartigen allergischen Reaktionen nicht auch zu schwerer verlaufenden gekommen sein solle. Von anderen Mistelpräparaten seien schwere allergische Reaktionen bis hin zur Todesfolge bekannt.

Die Klägerin erhob am 3. Juli 2000 Widerspruch, den sie mit Hilfe eines Gutachtens von Prof. Dr. Fintelmann vom 8. August 2000 begründete. Dieser führte unter anderem aus: Die von der Beklagten geforderte Dosierungsuntersuchung könne auch zum Gegen-stand einer Auflage gemacht werden; dies sei bei anderen Präparaten in der Vergangenheit auch geschehen. Die von der Klägerin gemachten Dosierungsangaben seien zudem konkret genug, um individuell schädliche Reaktionen gering zu halten. Die in den Kasuistiken vom Paracelsus-Spital Richterswil aufgeführten UAW seien fälschlicherweise so klassifiziert worden. Eine lokale Reaktion bei subkutaner Injektion in einem bestimmten Ausmaß sei für die anthroposophisch begründete Misteltherapie durchaus erwünscht, sie sei positiver und nicht unerwünschter Therapieeffekt. Vor allem aber werde Fieber mit einem durchschnittlichen Anstieg der Körpertemperatur um 1 bis 2°C als Ausdruck der Wirksamkeit einer Misteltherapie geradezu angestrebt. Das Auftreten dieser Symptome, wie sie besonders für Entzündungskrankheiten typisch seien, weise darauf hin, dass der Organismus richtig reagiere, und zwar in Richtung von Entzündung, die in der anthroposophischen Medizin als heilende Polarität gegenüber der Karzinomkrankheit gesehen werde. Es könne nachvollzogen werden, dass durch die Diskussionen um negative Auswirkungen bestimmter Immunphänomene im Zusammenhang mit der Misteltherapie systematisierte Aufzeichnungen, welche das bisher weitgehend theoretisch formulierte Risiko besser überprüfbar machten, gefordert würden. Jedoch könnten solche Untersuchungen, bezüglich derer die Klägerin bereits entsprechende Vorarbeiten eingeleitet habe, nicht zu einer Versagung der Zulassung im Hinblick auf die Dosierungsfrage oder die postulierten Risiken herangezogen werden. Bei dem klägerischen Arzneimittel handele es sich um eines der innerhalb der Misteltherapie verträglichsten, was auch durch Einzeldosen bis zu 100 Ampullen gezeigt werde.

Mit Widerspruchsbescheid vom 24. Februar 2003 wies die Beklagte den Widerspruch der Klägerin zurück. Zur Begründung führte sie aus, dass eine Auflage im Hinblick auf die Dosierungsangaben nicht in Frage komme, da es um ein Neuzulassungsverfahren gehe, während die von der Klägerin zitierten Vergleichsfälle jeweils Fälle der Verlängerung der Zulassung gewesen seien. Die Voraussetzungen des § 28 Abs. 3 AMG, welcher ein besonderes öffentliches Interesse an dem Inverkehrbringen des Arzneimittels verlange, lägen nicht vor. Ergänzend trug die Beklagte zu den ihrer Ansicht nach nicht ausreichenden Dosierungsangaben vor, dass beispielsweise bei einer Verdünnung von 1:60, welche für die Injektionsbehandlung genannt werde, nicht erkennbar sei, welche Menge dieser Verdünnung zu injizieren sei. Auch fehlten die sich daran anschließenden Steigerungsschritte. Die 13 Kasuistiken des Spitals in Richterswil enthielten keine Bewertung der Dosierung. In diesen Kasuistiken fehle auch eine Differenzierung bezüglich der verschiedenen Wirtsbäume. Solange diese jedoch fehle, könne eine Nutzen-Risiko-Abwägung nicht stattfinden. Auch sei im Hinblick auf die Kasuistiken anzumerken, dass die genannten UAW-Fälle nicht näher in ihrem Ausmaß beschrieben seien.

Die Klägerin hat am 14. März 2003 Klage erhoben, mit der sie die Verpflichtung der Beklagten zur Zulassung des Arzneimittels begehrt. Im Oktober 2008 hat die Klägerin eine neue Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vorgelegt. Wegen der Einzelheiten wird auf die Gerichtsakte verwiesen. In der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin erneut eine geänderte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vom 9. Mai 2009 vorgelegt und diese zum Gegenstand ihres Zulassungsantrags gemacht. In der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wird bei der Dosierung zwischen der Einleitungs- und der Erhaltungsphase unterschieden, wobei die Einleitungsphase mit einer Menge von 0,01 ml des Arzneimittels beginnt und innerhalb von vier Wochen auf 1 ml ansteigt. Eine intravenöse Anwendung ist nicht vorgesehen. Wegen der Einzelheiten wird auf die Gerichtsakte verwiesen.

Zur Begründung der Klage tragen die Prozessbevollmächtigten der Klägerin im Wesentlichen vor: Das Arzneimittel sei bereits im Jahre 1986 von der Vorgängerbehörde des BfArM zugelassen worden. Eine erneute Zulassung sei nur deshalb erforderlich, weil zwischenzeitlich die Frist für die Zulassungsverlängerung versäumt worden und auch eine Wiedereinsetzung nicht gewährt worden sei. Die Versagungsentscheidung sei insbesondere deswegen nicht verständlich, weil das Arzneimittel gegenüber dem seinerzeit genehmigten und im Verkehr befindlichen Arzneimittel keine Veränderung erfahren habe. Die Beklagte habe bei ihrer Entscheidung die Besonderheit der anthroposophischen Therapierichtung außer Acht gelassen. Die Dosierungsangabe entspreche den Anforderungen der Fachinformation der Kommission C, deren Relevanz mangels Veröffentlichung im Übrigen zweifelhaft sei. Der Klägerin seien bis zum heutigen Tage keine UAW- Meldungen zugeleitet worden, was auf die Unbedenklichkeit des Arzneimittels schließen lasse. Fieber und andere der genannten Nebenwirkungen seien innerhalb der anthroposophischen Therapierichtung erforderlich, um die wirksame Dosierung erst feststellen zu können. Sie seien Indikator für die Wirksamkeitsschwelle bei der Festlegung dieser Dosierung. Daher seien auch die in den Kasuistiken des Paracelsus-Spitals Richterswil erwähnten Nebenwirkungen nicht unerwünscht, sondern ein Indikator für die Wirksamkeit. Es sei unverhältnismäßig, von der Klägerin Dosisfindungsstudien zu verlangen. Schließlich sei die Dosis innerhalb der anthroposophischen Therapierichtung individuell festzulegen, so dass keine übertragbaren Erkenntnisse aus solchen Studien zu erwarten seien. Entsprechende Studien seien auch von anderen Vertreibern von Mistelpräparaten nicht verlangt worden. Die vorhandenen Anwendungsempfehlungen dienten ohnehin nur der Sensibilisierung von unerfahrenen Therapeuten. Die Beklagte habe keine Gründe dafür vorgetragen, dass diese Anfangsdosis bedenklich sei. Vielmehr ergebe sich aus einer im Herbst 2005 veröffentlichten Studie, dass sogar ein Beginn mit der Stärke 60 keine Nebenwirkungen entfalte. Außerdem habe die Klägerin weitere Studien vorgelegt, die die Wirksamkeit der beanspruchten Dosierung belegten. Das Gutachten von Prof. Dr. Fintelmann vom 12. September 2008 belege, dass in der Regel sowohl bei subkutaner als auch bei intravenöser Anwendung die Behandlung mit einer Ampulle des Arzneimittels begonnen werden könne. Dies entspreche auch der Zulassung des Arzneimittels in Rumänien. Eine Ampulle enthalte einen Extrakt, der aus 80,13 mg bis 92,45 mg frischem Mistelkraut hergestellt sei. Für den Gehalt an Inhaltsstoffen sei aber auch das Herstellungsverfahren von besonderer Bedeutung. Ein Anhaltspunkt für die tatsächliche Wirkstoffmenge sei der Trockenrückstand des Produktes. Dieser sei mit anderen auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln vergleichbar, wie sich aus dem Gutachten von Dr. Schöpke vom 10. September 2008 ergebe. Auch die Verträglichkeit der intravenösen Anwendung habe die Klägerin durch entsprechende Studien hinreichend belegt. Auch sei die Anwendungserfahrung hinsichtlich des lange Zeit auf dem Markt befindlichen Arzneimittels zu berücksichtigen. Die Verträglichkeit der subkutanen und intravenösen Anwendung werde auch durch Erfahrungsberichte von Ärzten mit dem Arzneimittel J. /W. bestätigt. Die Ausführungen der Beklagten zu potentiellen Risiken des Arzneimittels seien nicht berechtigt, weil für das gegenständliche Arzneimittel die Indikation „bei Neoplasien der blutbildenden Organe" überhaupt nicht mehr beansprucht werde. Die von der Beklagten zitierten in-vitro-Untersuchungen mit Interleukin-6 (IL-6) seien nicht verwertbar, da keine von ihnen mit Mistelzubereitungen oder gar W. selbst durchgeführt worden seien. Die mit Einzelstoffen durchgeführten Studien seien nicht auf den menschlichen Organismus zu übertragen. Der einzige bisher publizierte Fall, der aufzeige, dass am Injektionsort der Mistel leukämische Infiltrate nachweisbar gewesen seien, habe sich nicht als stichhaltig erwiesen. Weiterhin bestehe auch keine enge Dosis-Wirkungsbeziehung bezüglich des Gehalts an Mistellektin-I. Auch aus neueren Studien ergäben sich keine hinreichenden Anhaltspunkte für eine immunsuppressive Wirkung des Arzneimittels in der angegebenen Dosierung. Im Übrigen verweist die Klägerin zur weiteren Begründung auf das Gutachten von Prof. Dr. Fintelmann vom 12. September 2008 sowie auf das Gutachten von Dr. Kienle und Dr. Kiene vom 4. Oktober 2008.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 9. Juni 2000 in Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 24. Februar 2003 zu verpflichten, ihr die Zulassung für das Arzneimittel W. M 60 in der Fassung entsprechend der Fachinformation W. A vom 9. Mai 2009 mit der Maßgabe, dass der Wirtbaum jeweils ersetzt wird, zu erteilen, hilfsweise, die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 09. Juni 2000 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 24. Februar 2003 zu verpflichten, ihren Zulassungsantrag für das Arzneimittel W. M 60 in der Fassung entsprechend der Fachinformation W. A vom 9. Mai 2009 mit der Maßgabe, dass der Wirtsbaum jeweils ersetzt wird, unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie führt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Widerspruchsverfahren aus, dass die Zulassung 1986 nur deswegen aufgrund des damals vorgelegten Materials möglich gewesen sei, weil es zu diesem Zeitpunkt noch keine Arzneimittelprüfrichtlinie gegeben habe. Die Beklagte habe im Übrigen bei ihrer Entscheidung über die Zulassung die Besonderheiten der anthroposophischen Therapie berücksichtigt. Nach dem 5. Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinie vom 5. Mai 1995 sei Erkenntnismaterial vorzulegen, welches die therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei der angegebenen Dosierung zeige. Auch wenn die Monographie der Kommission C aus dem Jahre 1986 als Dosierungsangabe nur „nach ärztlicher Verordnung" vorsehe, sei eine nähere Dosierungsangabe dennoch erforderlich, da Mistelpräparate vermehrt im hausärztlichen Bereich und damit in dem Bereich, in dem keine besondere Erfahrung im Bereich der anthroposophischen Therapie vorhanden sei, eingesetzt werde. Für das klägerische Arzneimittel müssten die Angaben zur Dosierung bei der Einleitungsphase, der Dosissteigerung und der späteren Erhaltungsphase belegt werden. Sonst sei das Arzneimittelrisiko zu groß. Aufgrund der Anforderungen der nicht veröffentlichten Fachinformation der Kommission C aus dem Jahr 1993 hätten Unterlagen für die Unbedenklichkeit der einleitenden Dosierung vorgelegt werden müssen. Von anderen Arzneimittelherstellern seien im Hinblick auf Mistelpräparate deswegen keine Dosisfindungsstudien verlangt worden, weil diese konkrete Angaben zur Dosis gemacht hätten. Die Studie von Enesel aus Rumänien belege die Verträglichkeit der subkutanen Anwendung nicht, da in der Veröffentlichung zu diesem Punkt keine Angaben gemacht würden. Vielmehr bestehe der Verdacht, dass Patienten aufgrund der Lokalreaktionen teilweise eine Weiterbehandlung verweigert hätten. Die Studie von Surcel sei nicht einschlägig, da J. intraperitoneal verabreicht worden sei. Auf die rumänische Zulassung könne sich die Klägerin nicht berufen, da diese vor dem Beitritt Rumäniens zur EU erteilt worden sei. Die Vergleichbarkeit der in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vom 9. Mai 2009 vorgesehenen Einleitungsdosis von 0,01ml mit der Stärke 1 mg des in Österreich zugelassenen Arzneimittels J. sei nicht belegt. Weiterhin sei der bestehende Verdacht einer tumorfördernden Wirkung bei bestimmten Tumorarten sowie der Immunsuppression bisher nicht widerlegt. Zwar habe die Klägerin mit ihrer Nachlieferung als Antwort auf den Mängelbescheid die Teilindikation „Bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe" nicht weiter beansprucht, sie habe aber darauf verzichtet, diese als Gegenanzeige aufzunehmen. Es existierten Hinweise aus klinischen Untersuchungen, welche den Verdacht auf eine mögliche ungünstige Beeinflussung von hämatologischen Systemerkrankungen durch eine Misteltherapie unterstützten. Die Bedenklichkeit höherer Misteldosierungen bezüglich einer Immunsuppression folge aus der Untersuchung von Beuth, wonach Mistellektin-1 einen positiven Einfluss auf immunologische Parameter nur in einem relativ schmalen Dosisbereich besitze, der mit 0,5 bis 1,0 ng Mistellektin-1 pro kg Körpergewicht angegeben werde. Hieraus leite sich die Forderung nach Untersuchungen hinsichtlich immunsuppressiver Wirkungen für Misteldosen ab 1 mg/die ab. Daraus, dass bisher keine Meldungen vorlägen, aus denen sich ein Arzneimittelrisiko ableiten lasse, könne nicht auf die Unbedenklichkeit der Anwendung von Mistelpräparaten geschlossen werden, da nicht alle auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet würden und das Auftreten immunsuppressiver Effekte nicht unbedingt kausal mit der Verabreichung von Mistelextrakten in Verbindung gebracht würde. Der von der Klägerin angeführten Veröffentlichung von Cazacu et al. könnten keine Angaben über Einflüsse von höheren Dosierungen auf das Immunsystem entnommen werden, so dass sie keinen Aussagewert im Hinblick auf die Unbedenklichkeit des klägerischen Arzneimittels habe. Auch die später eingereichte Studie von Enesel sei insoweit nicht aussagekräftig, weil sie unter systematischen Mängeln leide. Die Unbedenklichkeit hinsichtlich immunsuppressiver Wirkungen werde auch durch die im gerichtlichen Verfahren vorgelegten Unterlagen nicht hinreichend belegt.

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte, die von der Klägerin und der Beklagten eingereichten Unterlagen, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die Akten 7 K 1359/03 und 7 K 1591/03 nebst Beiakten.

Entscheidungsgründe

Die Klage ist nicht begründet.

Die Versagung der Zulassung für das Arzneimittel W. A 60 Injektionslösung ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO). Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Zulassung des Arzneimittels oder auf erneute Bescheidung ihres Zulassungsantrags.

Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist die Zulassung zu versagen, wenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht. Maßgeblich hierfür sind die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG,

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, A 1.0 § 25 AMG, Anm. 17,

und zwar in der Fassung vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037). Diese Fassung ist schon deshalb anzuwenden, weil die Klägerin ihren Zulassungsantrag durch Einreichung neuer Fachinformationen mehrfach, zuletzt in der mündlichen Verhandlung, erheblich geändert hat. Nach Ziff. 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien sind grundsätzlich kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einzureichen. Bei Arzneimitteln, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bereits bekannt sind, kann gemäß Abs. 7 Satz 1 und 2 der Allgemeinen Anforderungen im Ersten Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien anstelle der Prüfergebnisse anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial entsprechend Teil II Nr. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vorgelegt werden. Dieses ist bei anthroposophischen Arzneimitteln entsprechend dem Selbstverständnis der Therapierichtung zu bewerten.

Nach diesen Grundsätzen fehlt für das streitgegenständliche Arzneimittel in der Form der Fachinformation vom 5. Mai 2009 eine ausreichende Prüfung der Unbedenklichkeit des Arzneimittels für die Dosierung während der Einleitungsphase. Die Fachinformation vom 9. Mai 2009 sieht den Beginn der Einleitungsphase mit 0,01 ml vor. Diese Menge soll dann im Laufe von vier Wochen über 0,05 ml, 0,10 ml, 0,20 ml, 0,35 ml, 0,50 ml und 0,75 ml auf 1 ml gesteigert werden. Gemäß der von der Kommission C entwickelten Fachinformation Viscum album (Stand: 17. 02. 1993) wird, soweit nicht anders verordnet, die Therapie mit 1 ml einer geringen, vom Hersteller für die Therapieeinleitung empfohlenen Konzentration begonnen. Die Konzentration oder Dosis wird dann schrittweise bis zum Erreichen der individuell zu ermittelnden optimalen Konzentration bzw. Dosis gesteigert. Hierfür können Serienpackungen bzw. Verdünnungsreihen mit stufenweiser Konzentrationssteigerung verwendet werden. Bei Fieber über 38 ° C oder größeren örtlichen Reaktionen über 5 cm Durchmesser soll die nächste Injektion erst nach Abklingen dieser Symptome und in reduzierter Konzentration bzw. Dosis gegeben werden. Die Fachinformation der Kommission C ist, auch wenn sie nicht veröffentlicht worden ist, als Eigenerfahrung der anthroposophischen Therapierichtung anzusehen. Sie entspricht, was die einschleichende Dosierung während der Einleitungsphase angeht, den zur Zeit in Deutschland zugelassenen anthroposophischen Arzneimitteln, wie die Beklagte mit Schriftsatz vom 26. Oktober 2005, dem die Klägerin insoweit nicht entgegengetreten ist, im Einzelnen dargelegt hat. Ausreichende klinische Studien, die die Verträglichkeit der in der Fachinformation vom 9. Mai 2009 enthaltenen Einleitungsdosierung belegen, sind in den Unterlagen, die die Klägerin zum Beleg der Verträglichkeit der in den vorhergehenden Fachinformationen vorgesehenen Dosierungsanleitungen vorgelegt hat, nicht enthalten. Zwar hat die Klägerin zu diesen Dosierungsanleitungen vorgetragen, dass die Einleitungsphase ohne erhebliche Nebenwirkungen auch mit der vollen Menge von 1 ml des Arzneimittels begonnen werden könne. Falls dies zuträfe, wäre die Anwendung einer geringeren Menge erst recht unbedenklich. Hinsichtlich einer Anfangsdosis von 1 ml ist das streitgegenständliche Arzneimittel aber nicht ausreichend geprüft, da die Klägerin kein entsprechendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt hat. Der in einer Ampulle des Arzneimittels vorhandene Wirkstoff, der einen Extrakt aus 80,0 mg bis 92,3 mg der frischen Pflanze enthält, kann nicht als eine geringe Konzentration im Sinne der in der Fachinformation der Kommission C empfohlenen Einleitungsphase angesehen werden. Die Wirkstoffkonzentration entspricht vielmehr - wie im Gutachten von Dr. Schöpke vom 10. September 2008 dargestellt - in etwa der Konzentration und Menge an Wirkstoff, die bei den anderen in Deutschland zugelassenen anthroposophischen Mistelpräparaten in der Erhaltungsphase als Endstärke angewendet werden. Die Studienberichte von Cazacu 2003 (Anlage K 17 im Verfahren 7 K 1591/03) und Beilhack1988 (Anlage K 19 im Verfahren 7 K 1591/03) sowie der Erfahrungsbericht von Kalden 1994 (Anlage K 20 im Verfahren 7 K 1591/03) können nicht als wissenschaftliches Erkenntnismaterial für die Verträglichkeit der subkutanen Injektion angesehen werden, da sie die intravenöse Anwendung betreffen. Die Studie von Surcel et al. 1996 (Anlage K 30 im Verfahren 7 K 1359/03) betrifft eine intraperitoneale Anwendung bei Ratten und belegt daher nicht die Unbedenklichkeit der subkutanen Anwendung. Der Studienbericht von Enesel et al. 2005 (Anlage K 19 im Verfahren 7 K 1591/03) betrifft zwar die subkutane Anwendung beginnend mit 1 ml des nach den Angaben der Klägerin bis auf den Wirtsbaum inhaltsgleichen Arzneimittels J. A 60 mg, enthält aber keine Aussagen zu den Nebenwirkungen. Eine ausreichende Prüfung der Undenklichkeit der Dosierung in der Einleitungsphase ergibt sich auch nicht aus anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG, Abs. 7 Satz 1 und 2 der Allgemeinen Anforderungen im ersten Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien. Wenn man davon ausgeht, dass der Entwurf der Fachinformation Viscum album der Kommission C aus dem Jahr 1993 die Verträglichkeit einer Einleitungsdosis von 1 ml einer geringen Stärke eines anthroposophischen Mistelpräparats ausreichend begründet, kann die von der Klägerin vorgesehene Einleitungsdosis nicht als ausreichend geprüft angesehen werden. Es ist vielmehr fraglich, ob die Menge von 0,01 ml einer hohen Stärke der Menge von 1 ml einer um den Faktor hundert geringeren Stärke hinsichtlich der Gefahr überschießender Lokalreaktionen (Entzündungsreaktionen über 5 cm Durchmesser an der Injektionsstelle) sowie von örtlichen oder allgemeinen allergischen Reaktionen gleichzustellen ist, da nicht von vornherein sicher ist, dass der menschliche Organismus bei subkutaner Injektion auf eine Menge von 0,01 ml in einer hohen Konzentration des Wirkstoffs in gleicher Weise reagiert wie auf eine Menge von 1 ml in einer um den Faktor einhundert niedrigeren Konzentration. Der von der Beklagten in der mündlichen Verhandlung vertretenen Auffassung, dass eine Vergleichbarkeit nicht ohne jeden Beleg angenommen werden könne, ist daher zuzustimmen. Hinsichtlich der Anwendung des Arzneimittels mit einer sehr geringen Menge verbunden mit einer hohen Stärke hat die Klägerin aber kein Erkenntnismaterial im Sinne des Abs. 7 Satz 2 der Allgemeinen Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinien vorgelegt. Die Klägerin kann sich auch nicht darauf berufen, dass sich die Beklagte in einem anderen Verfahren, das ein anderes Mistelpräparat betrifft, damit einverstanden erklärt hat, dass bei übermäßigen Lokalreaktionen eine geringere Menge, in der Regel 0,5 ml, angewendet werden kann, wenn eine geringere Stärke nicht verfügbar ist. Dies folgt bereits daraus, dass eine Mengenreduzierung von 50 %, die auf einen Sonderfall beschränkt ist, nicht mit einer Mengenreduzierung von 99 % in der Einleitungsphase, die in der Regel durchzuführen ist, verglichen werden kann. Auch das Gutachten von Prof. Dr. Fintelmann vom 12. 09. 2008 belegt keine ausreichende Prüfung der Verträglichkeit der subkutanen Anwendung des Arzneimittels. Zwar ist dort ausgeführt, die Therapieeinleitung mit einer Ampulle der Stärke 60 sei möglich und vielfach erprobt, entsprechende Belege zitiert das Gutachten aber nicht; vielmehr ist auf S. 15 des Gutachtens in anderem Zusammenhang zur Studie Enesel 2005 ausgeführt, dass ein Teil der Studienteilnehmer vermutlich auf Grund von Lokalreaktionen die Fortsetzung der Therapie verweigert habe. Eine ausreichende Prüfung der Unbedenklichkeit des Arzneimittels ergibt sich auch nicht aus den mit Schriftsatz vom 3. April 2009 vorgelegten ärztlichen Erfahrungsberichten. Zum einen erscheint sehr zweifelhaft, ob die weit in die Vergangenheit zurückreichenden Berichte in Form eines von der Klägerin entwickelten Fragebogens zum wissenschaftlichen Erkenntnismaterial im Sinne der Arzneimittelprüfrichtlinien zu zählen sind. Zum anderen hat nur ein Arzt über Erfahrungen mit der Stärke 60 bei subkutaner Anwendung berichtet, während die übrigen Ärzte die Behandlung mit einer Serienpackung des in Österreich zugelassenen Arzneimittels J. und daher mit einer geringen Stärke begonnen haben. Der Erfahrungsbericht eines einzigen Arztes kann aber nicht als ausreichendes sonstiges Erkenntnismaterial angesehen werden.

Daraus folgt insgesamt, dass das Arzneimittel hinsichtlich der Unbedenklichkeit nicht ausreichend geprüft ist, so dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG eingreift.

Lediglich ergänzend wird darauf hingewiesen, dass nach Auffassung der Kammer eine Verdünnung des Arzneimittels durch den Anwender im Rahmen der Einleitungsphase nicht in Betracht kommen dürfte, da dadurch ein neues Arzneimittel hergestellt würde.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, § 709 ZPO.