Nachzulassung homöopathischer Kombinationsarznei: Kombinationsbegründung bei Potenzakkorden
KI-Zusammenfassung
Die Klägerin begehrte die erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrags für ein homöopathisches Kombinationspräparat mit Potenzakkorden. Streitpunkt war, ob die vorgelegten Unterlagen eine ausreichende, präparatspezifische Kombinationsbegründung i.S.d. § 22 Abs. 3a AMG liefern. Das VG Köln hielt die Versagung der Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für rechtmäßig, weil der Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils bzw. jeder beanspruchten Potenzstufe nicht hinreichend begründet wurde. Allgemeine Ausführungen zu Potenzakkorden und methodisch eingeschränkte Anwendungsbeobachtungen genügten nicht; auf andere Zulassungsfälle könne die Klägerin sich nicht berufen.
Ausgang: Verpflichtungsklage auf erneute Bescheidung der Nachzulassung wegen fehlender ausreichender Kombinationsbegründung abgewiesen
Abstrakte Rechtssätze
Enthält ein Arzneimittel mehrere arzneilich wirksame Bestandteile, ist nach § 22 Abs. 3a AMG zu begründen, dass jeder Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
Bei homöopathischen Kombinationsarzneimitteln kann die Kombinationsbegründung nicht allein auf Monographien zu Einzelstoffen gestützt werden, wenn Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der konkreten Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Indikation daraus nicht bestimmbar sind.
Wird die therapeutische Aussage gerade aus der Kombination unterschiedlicher Potenzstufen (Potenzakkorde) hergeleitet, muss die Begründung präparatspezifisch und indikationsbezogen auch die gewählten Potenzstufen als eigenständige Beitragsfaktoren erfassen.
Die Berücksichtigung der Besonderheiten der Therapierichtung (§ 105 Abs. 4f Satz 2 AMG; Arzneimittelprüfrichtlinien) entbindet nicht von einer präparatspezifischen Kombinationsbegründung.
Aus der Erteilung von Zulassungen für anders zusammengesetzte homöopathische Präparate folgt regelmäßig kein Anspruch auf Gleichbehandlung bei der Nachzulassung eines nicht vergleichbaren Kombinationsprodukts.
Zitiert von (2)
2 zustimmend
Tenor
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Tatbestand
Die Klägerin zeigte unter den 28. Februar 1978 bei dem Bundesgesundheitsamt das im Verkehr befindliche Fertigarzneimittel "J. " nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (BGBl. I S. 2445) an.
Bei dem Arzneimittel handelt es sich um ein flüssiges homöopathisches Kombi- nationspräparat in der Darreichungsform "Tropfen". Die wirksamen Bestandteile wur- den seinerzeit mit J. D 4, D 10, D 30 und D 200, Moschus D 6, D 30 und D 200 (jeweils 0,5 ml in 100 ml) und Äthanol 35 % angegeben. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt beschrieben: "Depressionszustände, besonders exogener Genese. Paradoxe Symptome. Hysterische Aphonie."
Am 20. Dezember 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung. Die wirksamen Bestandteile wurden hierbei in gleich bleibender Menge mit "Strych- nos ignatii D 4, D 10, D 30 und D 200 und Moschus moschiferus D 6, D 30 und D 200 (Potenzierung der letzten Stufe gemäß HAB 1, Vorschrift 40a) angegeben; als sonstige Bestandteile wurden Ethanol 96,7 Vol.-% und gereinigtes Wasser genannt. Die Anwendungsgebiete wurden nunmehr wie folgt formuliert: "Die Anwendungsge- biete entsprechen den homöopathischen Arzneimittelbildern. Dazu gehören Depres- sionszustände, besonders exogener Genese; paradoxe Symptome; hysterische Aphonie." Für die Wirkstoffe Strychnos ignatii und Moschus liegen Monographien der Kommission D vor (Strychnos ignatii; J. (BAnz. Nr. 22a vom 3. Februar 1988) und Moschus moschiferus; Moschus (BAnz. Nr. 172a vom 14. September 1988)).
Der Langantrag ging am 22. März 1993 beim Bundesgesundheitsamt ein.
Mit Mängelschreiben vom 31. Juli 1995 beanstandete die Beklagte verschiedene Mängel des Arzneimittels und räumte der Klägerin zu deren Abhilfe eine Frist von drei Jahren ab Zugang des Schreiben ein. Sie führte in der zugehörigen medizinisch- fachlichen Stellungnahme unter Anderem aus: Die Kombinationsbegründung sei nicht ausreichend. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Stoffkombination könne nicht anhand der Monographien der Einzelstoffe bestimmt werden. Daher sei eine gesonderte Dokumentation erforderlich. Insbesondere sei der Beitrag unter- schiedlicher Potenzstufen zur positiven Bewertung des Arzneimittels nicht ersichtlich. Zur abschließenden Bewertung der Nutzen-Risiko-Relation sei geeignetes wissen- schaftliches Erkenntnismaterial zu der gewählten Kombination vorzulegen. Auch sei das beanspruchte Anwendungsgebiet durch die Monographien nicht gedeckt. Auf deren Basis könne allenfalls die allgemein verständliche Indikationsangabe "Die An- wendungsgebiete leiten sich aus den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Nervöse Störungen mit Verstimmungszuständen." begründet werden. Ü- berdies erhob die Beklagte Einwände gegen die vorgesehene Dosierung, die von den in den Monographien der Kommission D üblichen Dosierungen abweiche und speziell im Hinblick auf die vorliegenden Potenzakkorde präparatspezifisch zu be- gründen sei.
Mit Schreiben vom 18. März 1998 nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben Stellung. Hierbei übernahm die Klägerin im Wesentlichen die Neuformulierung des Anwendungsgebietes. Zur Begründung der Sinnhaftigkeit von Potenzakkorden bezog die Klägerin sich auf ein Gutachten von M. zur "Begründung von Sinnhaf- tigkeit der Kombination, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit" des Präparates vom 22. Februar 1998 und ein weiteres Gutachten von D. und H. zu den "Grundlagen der Anwendung von Potenzakkorden" vom 21. Dezember 1996. Die Dosieranleitung entspreche der seit 1959 gängigen Praxis. Die gewählte Dosierung sei bereits damals unter dem Aspekt gewählt worden, dass in dem Präparat Potenz- akkorde enthalten seien. Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen lägen nicht vor.
Mit Bescheid vom 6. Juni 2000 versagte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das Arzneimittel, da die mitgeteilten Beanstandungen nicht innerhalb der gesetzten Frist vollständig beseitigt worden seien. Die Problematik von Potenzakkorden sei in der Kommission D bereits in der 3. Sitzung vom 8. Mai 1996 und der 6. Sitzung vom 26. Februar 1997 kritisch diskutiert worden. Hinsichtlich fixer Kombinationen mehrerer Hochpotenzen habe die Kommission festgestellt, dass es mit dem Selbstverständnis der homöopathischen Therapierichtung nicht vereinbar sei, fixe Kombinationen von Arzneimitteln mit einem breiten Wirkungsspektrum in hohen Potenzen anzuwenden. Da das Arzneimittel der Klägerin sowohl Potenzakkorde als auch eine Kombination von Hochpotenzen unterschiedlicher Substanzen enthalte, verstärke sich die Problematik. Bereits 1966 seien bei der Diskussion von Potenzakkorden Anwendungsbeobachtungen für notwendig gehalten worden, da bei der Einnahme von homöopathischen Hochpotenzen, mehrfach täglich und über einen längeren Zeitraum, vom Auftreten von Arzneimittelprüfsymptomen auszugehen sei. Die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung (Gutachten M. ) sei kritisch zu werten und auch nicht geeignet, die Wirksamkeit des Präparates zu begründen. Entsprechendes gelte für das vorgelegte Gutachten von D. und H. .
Die Klägerin hat am 30. Juni 2000 Klage erhoben. Zu deren Begründung führt sie aus: Das Arzneimittel folge den Grundsätzen der sog. Antihomotoxischen Therapie nach Dr. med. H.-H. S. . Die Kombination verschiedener Potenzstufen sei entwickelt worden, um dem in der Homöopathie bekannten Auftreten von Erstverschlimmerungen entgegen zu wirken. Das Prinzip dieser Potenzakkorde habe sich in jahrzehntelanger therapeutischer Praxis bewährt. Es werde durch eine von der Klägerin durchgeführte Anwendungsbeobachtung bestätigt (Bericht vom 16. Juni 2000). Die von der Beklagten angeführten Probleme bei der Anwendung hoher Potenzen seien bei deren Anwendung in Form von Potenzakkorden gerade nicht gegeben. Erfahrungen mit homöopathischen Hochpotenzen könnten nicht auf Potenzakkorde extrapoliert werden. Zudem seien in der homöopathischen Fachliteratur sehr unterschiedliche Angaben darüber zu finden, ab welcher Potenzstufe überhaupt von einer Hochpotenz gesprochen werden könne. Auch habe die Beklagte keine Unterlagen vorgelegt, die das Auftreten einer Arzneimit- telprüfsymptomatik bei Potenzakkordpräparaten belegten. Die angeführten Befürchtungen seien vielmehr hypothetisch. Überdies könne die Kommission D nicht als maßgebliche Repräsentanz der homöopathischen Therapierichtung, insbesondere hinsichtlich der vorliegend betroffenen Potenzakkorde, eingestuft werden.
Die angeführten grundsätzlichen Bedenken gegen die Kombination verschiedener Potenzstufen seien ebenfalls nicht gerechtfertigt. Sie seien eine Fortentwicklung der von I. entwickelten homöopathischen Therapieprinzipien und mit diesen durchaus vereinbar. Überdies könne sich die Beklagte bei der Ablehnung der Nachzulassung nicht allein auf eine einseitige Interpretation der von I. entwickelten Prinzipien beschränken. Der Zulassungsbehörde stehe es nicht zu, eine homöopathische Therapierichtung für verbindlich zu erklären. Es sei nicht Aufgabe des Staates, einen wissenschaftlichen Streit zwischen homöopathischen Schulen verbindlich zu klären. Insbesondere dürfe die Beklage eine wissenschaftliche Weiterentwicklung nicht ignorieren.
Die Auffassung der Beklagten, Potenzakkorde seien mit dem homöopathischen Arzneimittelbild nicht in Einklang zu bringen, sei auch mit der Zulassungspraxis des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte nicht zu vereinbaren. So habe die Behörde noch 1997 einem Arzneimittel des Unternehmens J. GmbH & Co KG einen Zulassungsbescheid erteilt, das einen Potenzakkord (D 6, D 12, D 30 und D 200) enthalte. Dem Präparat liege ein Konzept zu Grunde, das gemeinsam mit der Klägerin entwickelt worden sei. Auch habe sie unter dem 13. Januar 2000 ein Präparat der Klägerin (W. ) zugelassen, das eine Hochpotenz (D 30) in Kombination mit einem anderen arzneilich wirksamen Bestandteil enthalte.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizin- produkte vom 6. Juni 2000 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für Das Arzneimittel J. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen. Auch das nachgelieferte wissenschaftliche Erkenntnismaterial sei nicht geeignet, den Beitrag jedes wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels zu belegen. Die Versagungsentscheidung stehe im Einklang mit mehreren Stellungnahmen der Kommission D zu fixen Kombinationen mehrerer Wirkstoffe in Hochpotenzen und zu Potenzakkorden. Die Monographien der Kommission D seien entsprechend dem Selbstverständnis der homöopathischen Theraperichtung und dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis auf diesem Gebiet erstellt. Sie würden auch von der Klägerin anerkannt und dienten dem Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Einzelbestandteile. In diesem Zusammenhang sei der Beleg erforderlich, dass jeder Einzelbestandteil einen Beitrag zur positiven Bewertung des Arzneimittels leiste. Diesen habe die Klägerin nicht erbracht. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung sei wegen erheblicher Mängel nicht zu beurteilen und stelle kein geeignetes wissenschaftliches Erkenntnismaterial dar. Das übrige Erkenntnismaterial enthalte grundsätzliche Überlegungen zur Anwendung von Potenzakkorden, sei aber nicht präparatspezifisch. Es beschränke sich zudem weitgehend auf Hypothesen, die wissenschaftlich nicht belegbar seien. Es sei nicht Absicht des BfArM, eine wissenschaftliche Meinung zum allein gültige Maßstab zu erklären. Jedem Therapeuten stehe es frei, wenn er es für notwendig und verantwortbar erachte, jede beliebige Mischung homöopathischer Mittel zu verabreichen. Hierfür stünden homöopathische Arzneimittel in großer Vielzahl von Potenzstufen als registrierte Arzneimittel zur Verfügung. Die Verordnung richte sich dann nach den Gegebenheiten des Einzelfalles, nicht aber nach der Packungsbeilage. Die Möglichkeit der Registrierung stehe auch der Klägerin offen. Im Übrigen müsse sich die Zulassung aber nach den Bestimmungen des AMG und der Arzneimittelprüfrichtlinien ausrichten.
Die von der Klägerin angeführten Fälle einer Zulassung von Potenzakkorden oder von Hochpotenzen seien mit dem vorliegenden Arzneimittel, das eine Kombination mehrerer Potenzakkorde in Hochpotenzen enthalte, nicht vergleichbar.
Schließlich verweist die Beklagte auf die Ergebnisse weiterer Sitzungen der Kommission D vom 4. April 2001 und vom 25. Juni 2003, die ihre Auffassung bestätigten.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der Verwaltungsvorgänge der Beklagten und die von der Klägerin überreichten Unterlagen Bezug genommen.
Entscheidungsgründe
Die Klage ist nicht begründet.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrages. Der ablehnende Bescheid vom 6. Juni 2000 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 der Verwaltungsgerichtsordnung -VwGO -).
Die Voraussetzungen einer Verlängerung der fiktiven Zulassung für das homöopathische Fertigarzneimittel "J. " im sog. Nachzulassungsverfahren nach § 105 Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes - AMG - liegen nicht vor. Die Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung zu Recht versagt, weil die Klägerin dem gerügten Mangel einer nicht ausreichenden Kombinationsbegründung nicht innerhalb der gesetzten Frist abgeholfen hat (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG). Gemäß § 22 Abs. 3a AMG ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
Nach § 105 Abs. 4f Satz 1 in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG darf die Bundesoberbehörde bei einem solchen Arzneimittel die Zulassung versagen, wenn eine ausreichende Kombinationsbegründung fehlt, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG Anm. 56e, § 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des Gesetzes.
In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung.
Die Bundesoberbehörde war zur Beanstandung berechtigt, weil sich der Beitrag eines jeden arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels nicht allein aus den Monographien der Kommission D zu den Wirkstoffen Strychnos ignatii, J. und Moschus moschiferus, Moschus ergibt. Die Klägerin geht in den eingereichten Nachzulassungsunterlagen durchgängig selbst davon aus, dass arzneilich wirksame Bestandteile nicht lediglich diese Wirkstoffe in ihrer Allgemeinheit, sondern die in ihrer Kombination den Wirksamkeitsanspruch tragenden einzelnen Verdünnungsstufen dieser Substanzen sind. Dem entspricht auch der in den vorgelegten gutachterlichen Stellungnahmen zu Ausdruck gebrachte Anspruch, dass gerade die gewählte Kombination unterschiedlicher Verdünnungsstufen zum therapeutischen Erfolg des Arzneimittels führt. Das Gutachten von D. und H. zu den "Grundlagen der Anwendung von Potenzakkorden" bringt dies durch die Formulierung zum Ausdruck, bei der Anwendung homöopathischer Potenzakkorde sei eine raschere und breitere Reaktion des Organismus zu erwarten, da durch die schnell wirkenden tiefen Po- tenzen funktionale, organotrope Anteile und zugleich durch die langsamer wirkenden hohen Potenzen konstitutionelle und psychische Anteile eines pathologische Geschehens angesprochen würden (Seite 3 des Gutachtens). Als Besonderheit der Potenzakkorde wird zudem hervorgehoben, dass die einzelnen Potenzstufen bei dieser Kombinationsform ihre eigenständige Wirkung behielten und insgesamt eine Verbreiterung des Wirkungsspektrums eintrete, wobei sowohl chronische (Hochpotenzen) als auch akute Krankheitsstadien (Tiefpotenzen) erfasst würden (Seite 8 des Gutachtens). Mithin wird gerade ein spezifischer Anteil einer jeden eingesetzten Verdünnungsstufe zur Wirksamkeit des Arzneimittels in Anspruch genommen. Aus diesem Verständnis - dem offenkundig auch die Klägerin selbst folgt - ergibt sich, dass die Sinnhaftigkeit der gewählten Kombination nicht lediglich im Hinblick auf die beiden monographierten Wirkstoffe, sondern auch hinsichtlich der gewählten Kombination unterschiedlicher Verdünnungsstufen zu begründen ist. Dem entsprechen auch die Bewertungskriterien der Kommission D nach § 25 Abs. 6 und 7 AMG für fixe Kombinationen homöopatischer Einzelmittel vom 24. April 1997 (BAnz 100 vom 5. Juni 1997, S. 2724 f.). Hiernach müssen (auch) homöopathische Kombinationsarzneien so zusammengesetzt sein, dass jeder Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, d.h., dass sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs gleichen oder ergänzen. Dabei erfolgt die Beurteilung bekannter fixer Kombinationen unter Verwertung der Monographien der Einzelstoffe. Sind aber Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten aufgrund der Monographien der Einzel- stoffe nicht bestimmbar, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Hierbei kann - schon im Hinblick auf das gesetzlich vorgegebene Ziel der Arzneimittelsicherheit - die erforderliche Kombinationsbegründung nicht abstrakt, sondern nur präparatspezifisch und indikationsbezogen, mithin bezogen auf das konkret zur Zulassung anstehende Arzneimittel erfolgen.
Abweichendes ergibt sich auch nicht aus § 105 Abs. 4f Satz 2 AMG. Hiernach sind bei der Entscheidung über die Verlängerung der Zulassung die Besonderheiten der Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) zu berücksichtigen. Die Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5. Mai 1995 bringen dies durch die Formulierung zum Ausdruck, dass vorgelegtes wissenschaftliches Erkenntnismaterial entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der Therapierichtung zu würdigen sei (5. Abschnitt Nr. 3). Ein allgemeiner Satz, demzufolge bei homöopathischen Fertigarzneimitteln, insbesondere bei fixen Kombinationen unterschiedlicher Wirkstoffe, auf eine präparatspezifische Begründung der Sinnhaftigkeit verzichtet werden kann, ist nicht ersichtlich und wird auch von der Klägerin nicht in Anspruch genommen.
Die Verwendung von Potenzakkorden, vor allem die Kombination von Potenzen - darunter Hochpotenzen - verschiedener Substanzen ist in der Homöopathie umstritten. Die Kommission D hat sich wiederholt mit der Anwendung von Hochpotenzen und von Potenzakkorden beschäftigt und ist zu ablehnenden Voten gelangt. Zuletzt ist sie auch konkret auf das Arzneimittel der Klägerin eingegangen (Sitzung vom 4. April 2001) und hat die eingenommene Haltung in der Sitzung vom 25. Juni 2003 nochmals bekräftigt. Der Klägerin ist nicht in der Annahme zu folgen, die Kommission D repräsentiere nicht die homöopathischen Therapierichtung und stelle nur eine Zulassungskommission nach § 25 Abs. 7 AMG dar. Die in Fällen der vorliegenden Art nach § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG zwingend zu beteiligende Kommission D setzt sich nach § 25 Abs. 7 Satz 2 in Verbindung mit Abs. 6 Sätze 4 bis 6 AMG vielmehr aus Sachverständigen zusammen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Kommissionen, die zur Beurteilung der Arzneimittel besonderer Therapierichtungen eingerichtet sind, ausschließlich auf Vorschlag der für diese Therapierichtungen kompetenten und repräsentativen Fachgesellschaften. Hierdurch wird nicht nur ein hohes Maß an Spezialwissen und praktischer Erfahrung, sondern auch eine hinreichende Pluralität der vertretenen wis- senschaftlichen Auffassungen gewährleistet.
Vgl. im Einzelnen: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 25 AMG Erl. 100 - 125.
Es ist nichts dafür ersichtlich, dass - wie die Klägerin ausführt - das ablehnende Votum der Kommission gegen einen grundgesetzlich geforderten wissenschaftlichen Pluralismus verstößt, indem es eine bestimmte Lehre innerhalb der homöopathischen Therapierichtung für verbindlich erklärt. Dass ein bestimmtes Therapiekonzept nicht die Zustimmung der zuständigen Fachgremien findet, ist vielmehr eine logische Folge des Zulassungsverfahrens und von dem betroffenen Antragsteller grundsätzlich hinzunehmen.
Vor diesem Hintergrund kann auch und gerade unter dem Gesichtspunkt des Selbstverständnisses und der Eigenerfahrung der hier betroffenen Therapierichtung auf eine Kombinationsbegründung nicht verzichtet werden
Diesen Begründungsanforderungen wird das von der Klägerin mit Schreiben vom 18. März 1998 vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht gerecht. Das Gutachten von D. und H. zu den "Grundlagen der Anwendung von Potenzakkorden" beschreibt lediglich das Konzept dieser Kombinationsform und stellt deren Vorteile bei der Verwendung von Hochpotenzen anhand verschiedener anderer wissenschaftlicher Publikationen dar. Präparatspezifische Erkenntnisse im Hinblick auf das hier streitbefangene Arzneimittel sind ihm nicht zu entnehmen. Aus dem ferner vorgelegten Gutachten von M. zur "Begründung von Sinnhaftigkeit der Kombination, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit" von J. (Tropfen) ergibt sich nichts Abweichendes. Dieses Gutachten bezieht sich zwar auf das konkret zur Zulassung anstehende Arzneimittel, beschränkt sich jedoch weitgehend auf die Darstellung der Wirkungsschwerpunkte der Einzelmittel J. und Moschus. Eine Begründung der Sinnhaftigkeit gerade der gewählten Kombination einzelner Potenzstufen ist dem ebensowenig zu entnehmen wie der außerdem beschriebenen österreichischen Anwendungsbeobachtung. Diese bezieht sich auf lediglich 61 individuell erfasste Patienten mit unterschiedlichen und sich zum Teil überschneidenden Diagnosen. Auch erfasst die Untersuchung eine breite Spanne von Erkrankungs- und Behandlungszeiträumen. Schließlich erhielten mehr als die Hälfte der erfassten Patienten eine Begleittherapie, deren Einfluss auf den beschriebenen Behandlungserfolg ungeklärt bleibt. Einen Rückschluss auf den Beitrag eines jeden Bestandteils zur positiven Bewertung des Arzneimittels lässt dies nicht zu.
Dies gilt auch für das im gerichtlichen Verfahren vorgelegte weitere Erkenntnismaterial. Ob es für die Bewertung des Nachzulassungsantrages überhaupt Beachtung finden kann, bedarf keiner abschließenden Entscheidung. Gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ist nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen. Diese im Interesse eines beschleunigten Abschlusses der Nachzulassungsverfahren durch das 10. Änderungsgesetz in das Arzneimittelgesetz eingefügte Vorschrift trat mit der Verkündung dieses Gesetzes am 11. Juli 2000, also zeitlich nach der Bekanntgabe der Zulassungsversagung an die Klägerin in Kraft. Für ihre Anwendung spricht das Fehlen einer gesetzlichen Übergangsbestimmung sowie der Beschleunigungszweck der Regelung. Im Falle der gesetzlichen Präklusion bleibt lediglich die Möglichkeit erhalten darzulegen, dass bei verständiger Beurteilung die bereits vorgelegten Unterlagen geeignet sind, den Indikationsanspruch zu tragen.
Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 105 Erl. 71.
Selbst wenn die Präklusionsvorschrift keine Anwendung finden sollte, ergibt sich keine Entscheidung zugunsten der Klägerin Das vorgelegte weitere Erkenntnismaterial ist nicht geeignet, die Sinnhaftigkeit der gewählten Kombination präparatspezifisch zu begründen. Namentlich der mit der Klage vorgelegte Absschlussbericht einer "Anwendungsbeobachtung zur Dokumentation der Verträglichkeit (Arzneimittelreaktionen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen) und Wirksamkeit von Potenzaccorden" der Klägerin vom 16. Juni 2000 genügt nicht dem Begründungserfordernis. Er fußt zwar auf einer wesentlich größeren Patientenzahl als die von M. wiedergegebene Studie. Die Anwendungsbeobachtung beinhaltet aber schon ihrer Zielsetzung nach lediglich eine allgemeine Auseinandersetzung mit den seitens der Kommission D geäußerten Bedenken gegen die Anwendung von Potenzakkord-Präparaten. Eine Aussage zu der Sinn- haftigungkeit der in "J. " eingesetzten Potenzen folgt daraus nicht. Vergleichbares gilt für die vor der mündlichen Verhandlung nachgereichten Gut- achten T. , U. , V. , L. und N. , die sich entweder allgemein mit dem Einsatz von Potenzakkorden befassen oder auf den Sinn einer möglichen Dosierung zielen.
Eine für die Klägerin günstigere Entscheidung ergibt sich auch nicht aus dem Umstand, dass die Beklagte in anderen Fällen homöopathischen Arzneimitteln mit einem Potenzakkord oder einer Kombination einer Hochpotenz (D 30) und einem anderen arzneilich wirksamen Bestandteil erteilt hat. Ungeachtet des Umstandes, dass sich hieraus für das hier streitbefangene Arzneimittel nichts herleiten ließe, unterscheiden sich die von der Klägerin angesprochenen Präparate ihrer Zusammensetzung nach grundlegend von dem hier fraglichen Produkt, das zwei Potenzakkorde vereint, die jeweils aus einer Kombination hoher und tiefer Potenzen bestehen.
Anlass zur Einholung eines Sachverständigengutachtens zur grundsätzlichen Vereinbarkeit der von der Klägerin vertretenen Therapierichtung mit den Grundprinzipien der Homöopathie, wie von der Klägerin schriftsätzlich angeregt, besteht nicht. Das Beweis- thema ist schon seiner allgemeinen Formulierung nach nicht geeignet, die Sinnhaftig- keit der in dem hier streitbefangenen Arzneimittel eingesetzten Kombination zu begründen.
Ob darüber hinaus der von der Beklagten angeführte Versagungsgrund unzureichender Begründung der therapeutischen Wirksamkeit (§ 105 Abs. 4c AMG a.F.) gegeben ist, bedarf mithin keiner abschließenden Entscheidung.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gemäß §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.