Nachzulassung: EDTA-Infusionslösung ohne Wirksamkeitsnachweis zur Dekorporierung von Kalziumdepots
KI-Zusammenfassung
Die Zulassungsinhaberin begehrte die Verlängerung der Nachzulassung ihres Arzneimittels (Natriumedetat) für das Anwendungsgebiet „Dekorporierung von Kalziumdepots“ und beschränkte die Klage hierauf. Das VG Köln bestätigte die Versagung, weil die therapeutische Wirksamkeit nach § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 4 AMG trotz Fristsetzung nicht ausreichend belegt wurde. Chemische Bindungseigenschaften und Literaturhinweise (u.a. Martindale, Najjar) genügten nicht, insbesondere wegen fehlender Übertragbarkeit lokaler Anwendungen auf die systemische Infusionsanwendung. Nach der Versagungsentscheidung eingereichte Unterlagen blieben zudem nach § 105 Abs. 5 S. 3 AMG unberücksichtigt; im Übrigen wurde das Verfahren nach Klagerücknahme teilweise eingestellt.
Ausgang: Klage auf Neubescheidung zur Verlängerung der Nachzulassung für „Dekorporierung von Kalziumdepots“ abgewiesen; Verfahren im Übrigen nach Klagerücknahme eingestellt.
Abstrakte Rechtssätze
Eine Verlängerung der Nachzulassung nach § 105 Abs. 4 AMG setzt voraus, dass kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt; andernfalls ist nach erfolgloser Mängelbeseitigungsfrist die Verlängerung zu versagen.
Therapeutische Wirksamkeit i.S.d. § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 4 AMG ist die Ursächlichkeit der Arzneimittelanwendung für den Heilungserfolg und erfordert den Nachweis, dass die Anwendung zu mehr therapeutischen Erfolgen führt als die Nichtanwendung.
Auch bei Bezugnahme auf „anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial“ nach § 22 Abs. 3 AMG darf auf einen Wirksamkeitsnachweis nicht verzichtet werden; das Erkenntnismaterial muss nach gesichertem Stand der Wissenschaft den Wirksamkeitsschluss tragen.
Aus Studien oder Literatur, die nur lokale/topische Anwendungen betreffen, lässt sich die Wirksamkeit für eine beanspruchte systemische Anwendung ohne nachvollziehbare Begründung der Übertragbarkeit nicht ableiten.
Nach einer behördlichen Entscheidung über die Versagung der Zulassungsverlängerung ist das Nachreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung gemäß § 105 Abs. 5 S. 3 AMG ausgeschlossen (Präklusion).
Tenor
Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, wird das Verfahren eingestellt. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Rubrum
Tatbestand Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel F. -Lösung mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Natriumedetat (5 g) in der Darreichungsform Infusi- onslösung.
Am 29. Juni 1978 zeigte die damalige Zulassungsinhaberin das Arzneimittel nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an. Als Anwendungsge- biete wurden angegeben: Dekorporierung von Kalziumdepots, Sklerodermie, Derma- tomyosis, Nephrokalzinose, okklusive Gefäßerkrankungen, Herzarrhythmien, Digita- lisintoxikation, Diagnose von Hypoparathyreoidose. Am 20. November 1989 stellte die Zulassungsinhaberin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung, am 15. Juli 1993 erfolgte der Langantrag.
Nach dem Erwerb der Zulassung legte die Klägerin weitere Unterlagen vor, u.a. das Gutachten zur Klinik von Dr. Q. . Die Klägerin wies darauf hin, dass sie hin- sichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehme. In der Folgezeit holte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk- te (im Folgenden: BfArM) ein Sachverständigengutachten zur klinischen Pharmako- logie von Prof. Dr. G. ein.
Mit Mängelschreiben vom 13. November 2003 übersandte das BfArM die medizi- nische Stellungnahme zur Klinik. In dieser Stellungnahme führte das BfArM aus, die Klägerin habe die therapeutische Wirksamkeit von F. -Lösung für alle beanspruch- ten Anwendungsgebiete nicht ausreichend begründet. Es gebe bislang keinen Nachweis, dass F. -Lösung eine über einen Placeboeffekt hinausgehende Wirkung habe. Die Klägerin habe auch für das Anwendungsgebiet Dekorporierung von Kalzi- umdepots" keine Studie zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit vorgelegt. Das BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 6 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der Folgezeit verlängerte das BfArM die Mängelbesei- tigungsfrist bis zum 15. November 2004.
Am 11. November 2004 legte die Klägerin eine Stellungnahme zu dem Mängel- schreiben nebst Literatur vor. Sie führte u.a. aus: Der Oberbegriff Dekorporierung von Kalziumdepots" fasse verschiedene pathologische Zustände zusammen, deren Beeinflussung durch F. möglich sei. Nach Rozema besitze F. die Fähigkeit, Kal- zium zu binden. In dem medizinischen Standardwerk Martindale werde die Chelati- sierung von Kalzium durch Disodium- und Trisodium-F. anerkannt; beide Wirkstof- fe würden bei der Notfallbehandlung einer Hyperkalzämie und bei der Behandlung von Digitalis-induzierten Herzarrhythmien angewendet. Nach Martindale werde F. weiterhin auch zur Abtragung von Kalziumablagerungen im Auge angewendet, die Applikation erfolge entweder lokal oder durch Iontophorese. Derselbe Effekt könne jedoch auch durch eine systemische Applikation von F. im Rahmen einer Che- lattherapie erzielt werden. Dies habe die retrospektive Auswertung eines Patienten- kollektivs von Najjar u.a. ergeben. Bei 44 von 45 Patienten mit klinisch signifikanter Keratopathie sei durch die Chelattherapie eine Besserung oder Beseitigung der Symptome eingetreten. Die Klägerin schlug hilfsweise eine Konkretisierung des An- wendungsgebietes mit dem folgenden Wortlaut vor: Dekorporierung von Kalziumde- pots, z.B. zur Behandlung der Hyperkalzämie, wenn andere therapeutische Maß- nahmen nicht ausreichend wirksam sind."
Mit Bescheid vom 8. September 2005 wies das BfArM den Antrag auf Verlänge- rung der Zulassung zurück. Zur Begründung führte das BfArM im Wesentlichen aus: Das Arzneimittel der Klägerin sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissen- schaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft. Die therapeutische Wirksamkeit von F. -Lösung sei für alle von der Klägerin beanspruchten Anwendungsgebiete unzureichend begründet. In Bezug auf die Indikation Dekorporierung von Kalzium- depots" habe die Klägerin nur die Studie von Najjar u.a. angeführt. Die Studie bezie- he sich auf eine lokale, nicht aber auf eine systemische Anwendung bei Kerato- pathie. Eine lokale Anwendung von F. werde für das Arzneimittel der Klägerin je- doch nicht beansprucht. Die erwähnte systemische Anwendung von F. zur Be- handlung einer Hyperkalzämie stehe in keinerlei Zusammenhang mit der Dekorporie- rung von Kalziumdepots. F. bewirke eine Komplexierung des ionisierten Kalziums im Blut und damit eine Verschiebung des Verhältnisses von ionisiertem und komplex gebundenem Kalzium. Dieser Effekt habe mit der Einwirkung des Arzneimittels auf Kalziumdepots oder mit der Dekorporierung von Kalzium nichts zu tun.
Am 4. Oktober 2005 hat die Klägerin Klage erhoben und zunächst eine erneute Entscheidung der Beklagten hinsichtlich aller von ihr beanspruchten Anwendungsge- biete begehrt. In der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin die Klage auf das An- wendungsgebiet Dekorporierung von Kalziumdepots" beschränkt und im Übrigen die Klage zurückgenommen.
Zur Begründung der Klage wiederholt die Klägerin im Wesentlichen ihr bisheriges Vorbringen. Ergänzend legt sie weitere medizinische Stellungnahmen und eine Presseerklärung des National Institute of Health (NIH) vom 07. August 2002 vor. Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 8. September 2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung bezogen auf das Anwendungsgebiet Dekorporierung des Kalziumdepots, sofern andere wirksame Therapien nicht zur Verfügung stehen", unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu ent- scheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung trägt sie vor: Die Klagebegründung enthalte keine neuen Argumente, sondern gebe über weite Teile den Inhalt der Stellungnahme der Klägerin im Rahmen der Nachlieferung wieder. Soweit die Klägerin sich darüber hinaus auf bislang nicht vorgelegte Literatur beziehe, unterliege diese gem. § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG der Präklusion.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.
Entscheidungsgründe
Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, war das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 Satz 1 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) einzustellen.
Im Übrigen hat die Klage keinen Erfolg. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrages bezogen auf das Anwendungsgebiet Dekorporierung des Kalziumdepots, sofern andere wirksame Therapien nicht zur Verfügung stehen". Der Bescheid vom 08. September 2005 ist insoweit rechtmäßig und verletzt die Klägerin deshalb auch nicht in ihren Rechten, vgl. § 113 Abs. 5 VwGO.
Rechtsgrundlage für die Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des begehrten Anwendungsgebietes ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I, S. 3394). Danach ist die Zulassung um 5 Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach der Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund vor, so hat sie diesen Mangel in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zu beanstanden und dem Antragsteller eine angemessene Frist - höchstens zwölf Monate - zur Mängelbeseitigung zu setzen. Wird dem Mangel nicht fristgerecht abgeholfen, so ist die Zulassung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen.
Der begehrten Verlängerung der Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende Begründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für das beanspruchte Anwendungsgebiet beanstandet und der Klägerin eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt, die verstrichen ist, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen abgeholfen hat.
Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. In der Begründung ist im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Auf diesen Nachweis ist auch dann nicht zu verzichten, wenn - wie hier - anstelle einer klinischen Prüfung des Arzneimittels gemäß § 22 Abs. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt wurde.
BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21/91 -, BVerwGE 94, 215.
Das von der Klägerin vorgelegte andere Erkenntnismaterial über den bekannten Wirkstoff Natriumedetat lässt den Schluss nicht zu, dass die Anwendung des Arzneimittels in dem Anwendungsgebiet Dekorporierung des Kalziumdepots, sofern andere wirksame Therapien nicht zur Verfügung stehen" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit bezieht die Klägerin sich im Wesentlichen auf einen Vortrag von Rozema über die chemische Zusammensetzung und den Wirkungsmechanismus von F. , auf das Standardwerk Martindale und auf eine Abhandlung von Najjar u.a.. Während des Klageverfahrens legt sie weitere medizinische Stellungnahmen und eine Presseerklärung des NIH vor.
Soweit die Klägerin vor allem unter Bezugnahme auf den Vortrag von Rozema auf die Fähigkeit von F. zur Bindung von Kalzium hinweist, stellt dies keinen hinreichenden Beleg für eine therapeutische Wirksamkeit in dem beanspruchten Anwendungsgebiet dar. Rozema beschreibt lediglich eine chemische Eigenschaft des Wirkstoffs von F. . Konkrete wissenschaftliche Aussagen zu der Frage, ob F. aufgrund dieser Fähigkeit zur Bindung von Kalzium tatsächlich auch Kalziumdepots dekorporiert, legt die Klägerin jedoch nicht vor.
Die retrospektive Auswertung eines Patientenkollektivs von Najjar u.a. betrifft allenfalls einen Teilbereich des beanspruchten Anwendungsgebietes und bezieht sich - soweit ersichtlich - lediglich auf eine lokale Anwendung von F. am Auge. Auch bei Martindale wird bezogen auf die Behandlung von Kalziumablagerungen am Auge lediglich auf eine topische (= lokale) Anwendung von Disodium- oder Trisodium-Edetat oder eine Behandlung per Iontophorese hingewiesen. Die Infusionslösung der Klägerin soll jedoch nicht lokal, sondern systemisch angewendet werden. Die Beklagte bezweifelt deshalb zu Recht die Entscheidungsrelevanz der vorgelegten Studie. Die Klägerin hat diese Zweifel nicht ausgeräumt. Insbesondere fehlt eine nachvollziehbare Begründung für die Übertragbarkeit der Erkenntnisse von Najjar auf die begehrte systemische Anwendung.
Die Ausführungen in dem wissenschaftlichen Standardwerk Martindale zu Disodium- und Trisodium-Edetat vermögen die therapeutische Wirksamkeit ebenfalls nicht ausreichend zu begründen. Bei Martindale wird im Wesentlichen darauf hingewiesen, dass Disodium- und Trisodium-Edetat zur Notfallbehandlung bei Hyperkalzämie, bei digitalis-induzierten Herzarrhythmien und zur Behandlung von Kalziumablagerungen am Auge angewendet werden. Nähere Angaben zu den therapeutischen Ergebnissen dieser Anwendung fehlen jedoch. Derartige Hinweise können als Wirksamkeitsbeleg deshalb allenfalls ergänzend herangezogen werden. Die (bloße) Feststellung der Anwendung eines Wirkstoffes stellt noch keinen Nachweis seiner Wirksamkeit dar.
Vgl. Verwaltungsgericht Köln, Urteil vom 31. Juli 2007 - 7 K 3083/05 -.
Das mit Schriftsatz vom 03. August 2007 vorgelegte weitere Erkenntnismaterial ist bereits präkludiert und kann bei der Entscheidungsfindung nicht berücksichtigt werden. Gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ist nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen. Abgesehen davon würden die Unterlagen aber auch nicht zu einer abweichenden Beurteilung der Sach- und Rechtslage führen. In den medizinischen Stellungnahmen wird lediglich erneut auf die Fähigkeit von F. zur Bindung von Kalzium hingewiesen. Konkrete Angaben zu dem beanspruchten Anwendungsgebiet erfolgen nicht. Auch der Presseerklärung der Nationalen Gesundheitsbehörde der Vereinigten Staaten von Amerika, NHI, vom 07. August 2002 ist nur zu entnehmen, dass F. die Ausleitung von Kalzium aus dem Blut beschleunigt. Eine Zulassung für das von der Klägerin beanspruchte Anwendungsgebiet existiert auch in den USA nicht. F. ist dort nur zur Verwendung als Medikament bei Bleivergiftungen und anderen Schwermetallvergiftungen zugelassen.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 und § 155 Abs. 2 VwGO.