Nachzulassung Thymusextrakt-Injektionslösung: Wirksamkeitsnachweis nach § 22 Abs. 3 AMG

Verwaltungsgericht Köln · 13 K 40/05 · 30.05.2007

KI-Zusammenfassung

Die Klägerin begehrte die Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung eines thymusextrakthaltigen Fertigarzneimittels im Nachzulassungsverfahren. Streitpunkt war, ob die therapeutische Wirksamkeit ohne klinische Prüfungen durch bibliographische Unterlagen („well established medical use“) belegt werden kann. Das VG Köln hielt die Versagung für rechtmäßig, weil klinische Studien fehlten und das vorgelegte Erkenntnismaterial überwiegend andere, nicht vergleichbare Thymuspräparate bzw. nicht aussagekräftige Anwendungsbeobachtungen betraf. Eine Extrapolation zwischen unterschiedlichen biologischen Zubereitungen und Applikationsformen lehnte das Gericht ab; die Klage wurde abgewiesen.

Ausgang: Verpflichtungsklage auf Neubescheidung zur Verlängerung der Nachzulassung wegen fehlenden Wirksamkeitsnachweises abgewiesen.

Abstrakte Rechtssätze

Die Verlängerung der fiktiven Zulassung im Nachzulassungsverfahren ist zu versagen, wenn nach fruchtlosem Ablauf einer angemessenen Mängelbeseitigungsfrist ein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG fortbesteht.

Therapeutische Wirksamkeit fehlt im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG, wenn der Antragsteller nicht nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nachweist, dass mit dem Arzneimittel therapeutische Ergebnisse erzielt werden können.

Ergebnisse klinischer Prüfungen können nach § 22 Abs. 3 AMG nur dann durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial ersetzt werden, wenn dieses die Wirksamkeit und Nebenwirkungen der konkreten Wirkstoffe bzw. einer vergleichbaren Zusammensetzung hinreichend detailliert belegt.

Bei biologischen Arzneimitteln, deren Zusammensetzung und Herstellung variieren und deren Inhaltsstoffe nur teilweise charakterisiert sind, ist ein Wirksamkeitsnachweis grundsätzlich für jede einzelne Zubereitung erforderlich; eine Extrapolation von anderen Präparaten ist regelmäßig nicht zulässig.

Anwendungsbeobachtungen und In-vitro-Untersuchungen sind für sich genommen regelmäßig nicht geeignet, die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels nach dem gesicherten Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse zu belegen, insbesondere bei inhomogenen Patientengruppen, Begleitmedikation oder kleinen Fallzahlen.

Tenor

Die Klage wird abgewiesen. Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung oder Hinterlegung in Höhe des beizutreibenden Betrags abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand

Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des in der Darreichungsform Injektionslösung vertriebenen Fertigarzneimittels „U. „.

Im Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin gegenüber dem Bundesgesundheitsamt das unter der Bezeichnung „U1. -Ampullen" im Verkehr befindliche Arzneimittel mit den Anwendungsgebieten „Erkrankungen, die mit einem Immundefekt verbunden sind, z.B. rheumatische Erkrankungen, bösartige Tumore, allergische Erkrankungen, endokrine Regulationsstörungen, z.B. Funktionsstörungen der Schilddrüse, Blutdruckanomalien, Entwicklungsstörungen des Kindes, z.B. Mongolismus, Geriatrikum, z.B. Abnutzungserscheinungen" an. Als wirksamer Bestandteil war Thymusextrakt angegeben.

Am 18. Dezember 1989 stellte die Klägerin unter gleichzeitiger Anzeige des Wechsels des Inhabers der Zulassung und der Änderung der Bezeichnung des Arzneimittels von U1. -Ampullen in "U. " den sog. Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung. Die angegebenen Anwendungsgebiete des als Immuntherapeutikum bezeichneten Arzneimittels waren gegenüber der Anzeige unverändert; als Wirkstoff der Injektionslösung war Thymusextrakt vom Kalb und als Hilfsstoff Wasser, jeweils in unterschiedlicher Menge für die Ampullen zu 1 ml, 2 ml und 10 ml angegeben. Als Anwendungsarten wurden: Injektion intracutan, subcutan, intrapleural, intramuskulär, intravenös; und Zusatz zu Infusionen angeführt.

Im sog. Langantrag vom 26. Oktober 1993 waren die Anwendungsgebiete wie folgt bezeichnet: Erkrankungen, die mit einem Immundefekt verbunden sind, z.B. Tumoren, rheumatische Erkrankungen, allergische Erkrankungen, endokrine Regulationsstörungen, Geriartikum

Der gegenüber der Anzeige und dem Kurzantrag reduzierte Anwendungsbereich wurde auf Veranlassung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) von der Klägerin nachträglich angezeigt.

Der vom BfArM als Sachverständiger eingeschaltete externe Gutachter Prof. Dr. Unger kam in seinem Gutachten „Zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit von "U. „ vom 17. September 1997 zu der zusammenfassenden Bewertung, dass die Ergebnisse der einzigen zu "U. " vorliegenden Anwendungsbeobachtung wegen der Inhomogenität der Patientengruppe und Behandlungsschemata keine Aussage zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels zuließen.

Mit am 8. Oktober 1998 zugestelltem Mängelschreiben vom 6. Oktober 1998 übersandte das BfArM der Klägerin eine das Ergebnis dieses Gutachtens bestätigende Medizinische Stellungnahme und gab ihr Gelegenheit, den darin genannten Mängeln innerhalb von 18 Monaten abzuhelfen.

Nachdem die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung daraufhin im Dezember 1998 zunächst zurückgenommen hatte, beantragte sie am 29. Januar 2001 in der „Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß 10. Änderungsgesetz zum AMG" das Wiederaufgreifen des Verfahrens zur Verlängerung der Zulassung und legte zu dem in der Erklärung als „Bezug nehmender Antrag" bezeichneten Antrag Gutachten zur Pharmakologie/Toxikologie und zur Klinik jeweils vom 26. Januar 2001 vor.

Die Medizinische Stellungnahme des BfArM vom 9. Oktober 2001 kam zu dem zusammenfassenden Ergebnis, dass die angegebene therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet sei, dass dem Arzneimittel für die beanspruchten Anwendungsgebiete die therapeutische Wirksamkeit fehle und dass der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe. Zur Begründung wurde im wesentlichen angeführt, dass zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit von "U. " für die beanspruchten Anwendungsgebiete keine klinisch kontrollierten Untersuchungen vorlägen. Bei biologischen Arzneimitteln, die aus verschiedenen Ausgangsmaterialien mit unterschiedlichen Methoden hergestellt werden könnten und deren Inhaltsstoffe nicht standardisiert und nur teilweise charakterisiert seien, müsse der Wirksamkeitsnachweis für die jeweiligen einzelnen Zubereitungen separat geführt werden, da sie biochemisch und somit auch bezüglich der Wirkung als grundsätzlich unterschiedlich zu bezeichnen seien. Eine Extrapolation (unterschiedliche Zubereitung, unterschiedliche Applikation) bezüglich der Wirksamkeit sei nicht möglich. Von den mit der Dokumentation eingereichten Publikationen bezögen sich nur fünf auf "U. "; bei diesen handele es sich - abgesehen von einer In-vitro-Untersuchung - sämtlich um Anwendungsbeobachtungen, die grundsätzlich nicht dazu geeignet seien, die Wirksamkeit eines Arzneimittels zu belegen. Zudem beruhten diese Anwendungsbeobachtungen auf zu geringen Patientenzahlen und einer ungenügenden Anwendungsdauer.

Mit erneutem Mängelschreiben vom 11. Dezember 2001, das der Klägerin am 14. Dezember 2001 zugestellt wurde, übersandte das BfArM diese Medizinische Stellungnahme und gab ihr Gelegenheit, den genannten Mängeln innerhalb von einem Monat abzuhelfen. Einen Antrag der Klägerin auf Verlängerung der für die Mängelbeseitigung gesetzten Frist von einem Monat auf zwölf Monate lehnte das BfArM mit Bescheid vom 17. Januar 2002 im wesentlich mit der Begründung ab, dass das Arzneimittel sich in einem extrem mangelhaften Zustand befinde und man nicht die fachliche Überzeugung habe gewinnen können, dass die Mängel innerhalb der gesetzten Monatsfrist durch die Vorlage inhaltlich ausreichenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials beseitigt werden könnten.

Nachdem die Klägerin in der Folgezeit zunächst keine weiteren Unterlagen vorgelegt und eine weitere Medizinische Stellungnahme des BfArM vom 22. Mai 2005 das Ergebnis der vorangegangenen Stellungnahme vom 9. Oktober 2001 im wesentlichen bestätigt hatte, wies das BfArM den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung mit Bescheid vom 12. Februar 2003 zurück und ordnete für den Fall der Klage zugleich die sofortige Vollziehung der Versagung an.

Auf Antrag der Klägerin vom 17./18. März 2003 stellte das Verwaltungsgericht Köln mit Beschluss vom 22. Mai 2003 (24 L 604/03) die aufschiebende Wirkung der von der Klägerin am 12. März 2003 gegen diesen Bescheid erhobenen Klage (24 K 1531/03) im wesentlichen mit der Begründung an, dass die zur Mängelbeseitigung gesetzte Frist unangemessen kurz sei.

Mit Bescheid vom 9. Juli 2003 hob das BfArM daraufhin seinen Versagungsbescheid vom 12. Februar 2003 auf und wies zugleich darauf hin, dass die mit „Mängelschreiben vom 12. 02. 2003" gesetzte Mängelbeseitigungsfrist (gemeint ist das Mängelschreiben vom 11. Dezember 2001) auf zwölf Monate festgesetzt werde und mit der Zustellung dieses Bescheides beginne.

Mit Schriftsatz vom 5. Juli 2004 nahm die Klägerin zu den angeführten Mängeln Stellung und wies u.a. darauf hin, dass die verlangten klinischen Untersuchungen angesichts der zahlreichen bibliographischen Angaben nicht erforderlich seien, da das Arzneimittel seit 1978 im Verkehr sei. Da die verschiedenen Thymusextrakte miteinander vergleichbar seien, sei auch die Literatur zu anderen Thymusextrakten wie etwa zu Thym Uvocal zu berücksichtigen. Das gelte wegen der Gemeinsamkeiten bei der Herstellung jedenfalls für Injektionspräparate. Entgegen der Auffassung des BfArM seien alle in der wissenschaftlichen Dokumentation vorgelegten wissenschaftlichen Arbeiten zu berücksichtigen. Dadurch sei die Wirksamkeit in allen beanspruchten Anwendungsgebieten ausreichend belegt. Die Anwendungsbeobachtungen mit "U. " stellten nur Ergänzungen dazu dar, wenn auch in einige Anwendungsbeobachtungen vergleichsweise wenige Patienten eingegangen seien.

In einer weiteren Medizinischen Stellungnahme vom 27. September 2004 kam das BfArM zu dem Ergebnis, dass trotz einer entsprechenden Aufforderung im Mängelschreiben keine neuen Unterlagen über klinische Untersuchungen vorgelegt worden seien und der Sachverhalt deswegen unverändert sei. Auch auf den sog. „well established medical use" könne die Klägerin sich zur Begründung der Wirksamkeit nicht mit Erfolg berufen, weil sich dann aus detaillierten bibliographischen Unterlagen eine anerkannte Wirksamkeit ergeben müsse, woran es hier aber gerade fehle. Die Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial bedeute nicht, lediglich geringere, abgeschwächte Anforderungen im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit erfüllen zu müssen. Vielmehr trete an die Stelle der Verpflichtung, klinische Prüfungen selbst vornehmen zu müssen, die Notwendigkeit, durch eine eingehende Bezugnahme auf wissenschaftliche Veröffentlichungen nachzuweisen, dass entsprechende Prüfungen durchgeführt wurden und diese den erforderlichen Nachweis erbracht hätten.

Mit Bescheid vom 3. Dezember 2004, der der Klägerin am 6. Dezember 2004 zugestellt wurde, wies das BfArM den Antrag auf Zulassung des Arzneimittels "U. " zurück, weil die mitgeteilten Mängel nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht beseitigt worden seien.

Am 4. Januar 2005 hat die Klägerin Klage erhoben, zu deren Begründung sie im wesentlichen geltend macht, dass die behaupteten Mängel nicht vorlägen. Klinische Studien zum Beleg der Wirksamkeit könnten nicht gefordert werden. Angesichts des jahrzehntelangen Gebrauchs von "U. " reiche hier sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial aus. Mit diesen Unterlagen sei der Wirksamkeitsnachweis für "U. " erbracht. Insoweit sei entscheidend, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führe als eine Nichtanwendung. Eine Extrapolation zu anderen Thymusextraktpräparaten sei zulässig, da es sich um vergleichbare Zubereitungen handele. Thymusextrakte würden im wesentlichen durch ihren Herstellungsprozess definiert. Das Herstellungsverfahren von "U. " sei mit den Herstellungsverfahren anderer Thymusextraktpräparate vergleichbar. Die Standardisierung der Herstellung führe zur Standardisierung der Inhaltsstoffe. Die Dokumentation müsse sich nicht auf das streitige Arzneimittel beziehen. Die durchgeführten Anwendungsbeobachtungen mit "U. " dienten nur der Ergänzung. Angesichts der Unterlagen in der vorgelegten Dokumentation seien weitere Untersuchungen nicht erforderlich, auch nicht hinsichtlich etwaiger Nebenwirkungen, der Bioverfügbarkeit oder der Dosisfindung. Die gute Verträglichkeit werde durch die geringe Zahl der Meldungen über Nebenwirkungen belegt.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 3. Dezember 2004 zu verpflichten, über ihren Verlängerungsantrag für das Arzneimittel „U. „ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung verweist sie im wesentlichen auf die verschiedenen Medizinischen Stellungnahmen und macht ergänzend geltend, dass das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft und die therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet sei. Bei Thymuspräparaten komme wegen der Unterschiede der einzelnen Präparate eine Ersetzung der Vorlage des Ergebnisses klinischer Prüfungen durch die Vorlage sonstigen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials nicht in Betracht. Der Wirksamkeitsnachweis müsse für die jeweilige einzelne Zubereitung separat geführt werden. Eine Extrapolation sei wegen der unterschiedlichen Zubereitungen oder Applikationen nicht möglich. "U. " sei mit keinem anderen zugelassenen Arzneimittel vergleichbar.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die von den Beteiligten gewechselten Schriftsätze (nebst Anlagen) dieses Verfahrens und der beigezogenen Verfahren gleichen Rubrums 24 L 604/03 und 24 K 1531/03 und der ebenfalls beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM (2 Bände) ergänzend Bezug genommen.

Entscheidungsgründe

Die zulässige Verpflichtungsklage ist nicht begründet. Der versagende Bescheid des BfArM vom 3. Dezember 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Die Klägerin hat gegen die Beklagte keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung des von ihr vertriebenen Fertigarzneimittels „U. „.

Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 21. Dezember 2006 (BGBl. I S. 3367) ist im sog. Nachzulassungsverfahren auf Antrag die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM ein solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gem. § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Zulassung zu versagen.

Vorliegend hat das BfArM mit dem Mängelschreiben vom 11. Dezember 2001 zu Recht beanstandet, dass dem Arzneimittel jedenfalls die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit fehle oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist (§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG), und der Klägerin für die Beseitigung eine Frist von zunächst einem Monat gesetzt. Nachdem das Verwaltungsgericht auf Antrag der Klägerin in dem Verfahren 24 L 604/03 die aufschiebende Wirkung der Klage (24 K 1531/03) gegen den der Nichtbeachtung dieses Mängelschreibens folgenden Versagungsbescheid vom 12. Februar 2003 wiederhergestellt hatte, hat das BfArM diesen Versagungsbescheid mit Bescheid vom 9. Juli 2003 aufgehoben und die „mit Mängelschreiben vom 12.02.2003 (gemeint ist das Mängelschreiben vom 11. Dezember 2001) gesetzte Mängelbeseitigungsfrist" auf die - gesetzlich höchst zulässige - Frist von zwölf Monaten, beginnend mit der Zustellung dieses Aufhebungsbescheides vom 9. Juli 2003 festgesetzt. Den aufgezeigten Mängeln wurde auch innerhalb dieser Frist nicht in vollem Umfang abgeholfen.

Innerhalb der bis zum 10. Juli 2004 laufenden Frist - insgesamt stand der Klägerin damit seit Zustellung des Mängelschreibens vom 11. Dezember 2001 am 14. Dezember 2001 für die Mängelbeseitigung ein Zeitraum von etwa 2 ½ Jahren zur Verfügung - hat die Klägerin dem Mangel der fehlenden therapeutischen Wirksamkeit nach § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG nicht abgeholfen. Die therapeutische Wirksamkeit fehlt nach § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG, wenn der Antragsteller nicht entsprechend dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nachweist, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Ergebnisse erzielen lassen.

Regelmäßig wird die therapeutische Wirksamkeit durch die Vorlage der Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstiger ärztlicher Erprobung nach §§ 105 Abs. 4 Sätze 1 und 2, 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG belegt. Solche Studienergebnisse hat die Klägerin - wie von ihr auch nicht in Abrede gestellt wird - nicht vorgelegt.

Allerdings kann - worauf die Klägerin sich in erster Linie beruft - nach § 22 Abs. 3 Nr. 1 und Nr. 2 AMG an Stelle der Ergebnisse nach (u.a.) § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind (Nr. 1) oder bei einem Arzneimittel, das in seiner Zusammensetzung bereits einem solchen Arzneimittel nach Nummer 1 vergleichbar ist (Nr. 2). Aber auch solches anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial hat die Klägerin nicht vorgelegt. Die Voraussetzungen von § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG liegen nicht vor.

Da die Klägerin mit ihrem zur Mängelbeseitigung nach § 105 Abs. 5 Satz 1 2. Halbsatz AMG vorgelegten Schriftsatz vom 5. Juli 2004 insoweit kein weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt hat, kommt es insoweit allein darauf an, ob die therapeutische Wirksamkeit von "U. " aus dem mit dem sog. Langantrag im sog. Dossier vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich ist bzw. ob "U. " in seiner Zusammensetzung bereits einem solchen Arzneimittel vergleichbar ist.

Mit dem vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterial lässt sich die therapeutische Wirksamkeit von „U. „ nicht ausreichend belegen. Daraus ergibt sich entgegen dem Vortrag der Klägerin nicht, dass seine Anwendung zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das wissenschaftliche Erkenntnismaterial bezieht sich auf sehr unterschiedliche Thymuspräparate und nur zu einem ganz geringen Teil auf das streitige Arzneimittel „U. „. Wegen der unterschiedlichen Methoden zur Gewinnung der Thymuspeptide, die zur Stärkung der Immunabwehr beitragen sollen, aus der Thymusdrüse von - zumeist - Kälbern sind diese Arzneimittel nicht mit „U. „ vergleichbar. Die Klägerin räumt selbst im Schriftsatz ihrer Prozessbevollmächtigten vom 13. November 2006 ein, dass es sich bei den sog. Frischextrakten wie etwa THX oder U1. Mulli wegen der gänzlich anderen Art der Gewinnung um völlig unterschiedliche Thymuspräparate handelt, die mit „U. „ nicht vergleichbar sind. Aber auch das ebenfalls auf biochemischem Wege gewonnene Präparat „Thym Uvocal", auf das sich eine Vielzahl der von der Klägerin vorgelegten Publikationen bezieht, ist schon wegen des darin zusätzlich enthaltenen Stoffes Phenol nicht mit „U. „ vergleichbar, so dass die Wirkungen im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG nicht als bekannt angenommen werden können. Auch das räumt die Klägerin im Schriftsatz ihrer Prozessbevollmächtigten vom 13. November 2006 - wenn auch in dem anderen Zusammenhang der Nebenwirkungen - letztlich ein. Im übrigen ist aus einem hier anhängigen Klageverfahren gerichtsbekannt, dass dieses Mittel bislang ebenfalls nicht endgültig zugelassen ist. Hinsichtlich der Publikationen, die sich auf Präparate beziehen, die - wie „U. „ - ebenfalls auf biochemischem Wege hergestellt werden, hat das BfArM in seinen verschiedenen klinischen Stellungnahmen immer wieder geltend gemacht, dass bei biologischen Arzneimitteln aus verschiedenen Ausgangsmaterialien mit unterschiedlichen Methoden ein separater Wirksamkeitsnachweis für jede Zubereitung geführt werden muss. Das ist nachvollziehbar und überzeugend. Der einzige arzneilich wirksame Bestandteil von „U. „ ist Thymusextrakt vom Kalb. Dieser wird nach dem Klinischen Sachverständigengutachten Dr. Abenthun vom 26. Januar 2001 aus der Thymusdrüse gesunder juveniler Kälber gewonnen und besteht aus einem Gemisch von biotechnologisch gewonnenen Polypeptiden, Glykopeptiden, Glykolipiden und Nukleotiden. Der Nachweis der Identität des Gesamtpeptidgemisches soll über die Darstellung einzelner Leitpeptidfraktionen (HPLC-Fingerprint) erfolgen. Andere Thymuspräparate enthalten nur ein bestimmtes Thymuspeptid als Einzelsubstanz. In biochemischen Herstellungsverfahren werden dabei hochmolekulare Proteine und Nukleinsäuren abgetrennt und die niedermolekularen Peptide ganz oder teilweise erhalten. Dabei versteht es sich von selbst, dass schon die tierische Thymusdrüse als Ausgangsstoff nicht immer biochemisch identisch zusammengesetzt ist. Damit unterliegt auch der aus diesem gewonnene Thymusextrakt einer gewissen Variabilität. Zu Recht wird in der Medizinischen Stellungnahme des BfArM vom 19. Mai 2006 darauf hingewiesen, dass diesen Unterschieden auch nicht durch ein standardisiertes Herstellungsverfahren begegnet werden kann. Es kommt hinzu, dass sich auch die Herstellungsverfahren und -methoden im einzelnen unterscheiden und diese unterschiedlichen Verfahrensweisen Auswirkungen auf die biochemische Zusammensetzung des gewonnenen Thymusextrakts haben können. Davon geht ersichtlich auch die Klägerin aus, wenn sie in dem die Klage begründenden Schriftsatz ihrer Prozessbevollmächtigten vom 25. Februar 2005 darlegt, dass der Thymusextrakt im wesentlichen durch den Herstellungsprozess definiert ist. Schließlich kommt hinzu, dass die Klägerin für das streitige Arzneimittel ganz unterschiedliche Applikationsformen wie intracutane, subcutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion, Zusatz zu Infusionen und intrapleural in Anspruch nimmt, ohne im einzelnen für die unterschiedlichen Applikationsformen die Wirkweise und Bioverfügbarkeit des Arzneimittels, das bei den unterschiedlichen Applikationsformen unterschiedlichen Einflüssen ausgesetzt ist, zu belegen.

Dem ist die Klägerin nicht mit Erfolg entgegengetreten. Im klinischen Gutachten Dr. Abenthun vom 26. Januar 2001 wird unter Schlussfolgerungen (S. 17) lediglich behauptet, dass aufgrund der vergleichbaren Zusammensetzung bestimmter Extrakte mit dem in „U. „ enthaltenen Extrakt die Ergebnisse übertragbar seien. Eine überzeugende Begründung für diese Behauptung enthalten auch die vorangegangenen Ausführungen nicht. Im Schriftsatz der Prozessbevollmächtigten der Klägerin vom 20. März 2006 wird im wesentlichen auf dieses Gutachten verwiesen. Auch in dem auf das Mängelschreiben des BfArM ergangenen Schriftsatz der Klägerin vom 5. Juli 2004 findet sich keine weitergehende Begründung für die auch in diesem Schriftsatz wiederholte Behauptung der Vergleichbarkeit der verschiedenen Thymusextrakt-Präparate..

Auf „U. „ beziehen sich in der vorgelegten Dokumentation lediglich fünf Publikationen. Insoweit hat das BfArM in seinen verschiedenen Medizinischen Stellungnahmen immer wieder darauf verwiesen, dass aus diesen Unterlagen eine relevante Aussage zur therapeutischen Wirksamkeit aus unterschiedlichen Gründen nicht gemacht werden kann und auch nach diesen Publikationen die Wirksamkeit nicht ausreichend belegt ist. So beruht die Arbeit von Eckert et al. von 1997 ausschließlich auf In-vitro-Untersuchungen, die wegen der Diskrepanz zwischen den nur teilweise bekannten Mechanismen der Aktivierung und Inhibition von In-vivo- Mechanismen im Immunsystem und In-vitro-Ergebnissen nicht übertragbar sind. Die Anwendungsbeobachtung von Reich aus dem Jahr 1993 mit 371 Patienten erlaubt schon deshalb keine Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit, weil die beobachteten Patienten neben "U. " und Faktor AF 2 andere Arzneimittel wie Zytostatika, Metastasenhemmer, Immuntherapeutika und Hormonpräparate erhielten. Die Anwendungsbeobachtungen von Gottschalk und Westphal von 1998 an 30 Patienten mit unterschiedlichen Diagnosen sowie die Untersuchungen von Holzhauer aus den Jahren 1994 und 1998 an 40 Patienten mit unterschiedlichen Tumoren bzw. an zwölf Patienten mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen bezogen sich ersichtlich auf zu geringe Patientenzahlen, um allein daraus eine relevante Aussage zur therapeutischen Wirksamkeit ableiten zu können. Dem ist die Klägerin letztlich auch nicht entgegengetreten; sie meint aber, dass diese Anwendungsbeobachtungen mit „U. „ im Zusammenhang mit den Publikationen zu anderen Thymusextrakt-Präparaten gesehen werden müssten, was aber - wie dargelegt - unzulässig ist.

Soweit die Klägerin darauf verweist, dass „U. „ und andere Thymusextrakt-Präparate seit 1978 und länger in Verkehr seien, Wirkungen und Nebenwirkungen daher bekannt seien und ihnen die therapeutische Wirksamkeit schon deshalb nicht abgesprochen werden könne und hierzu in der mündlichen Verhandlung insbesondere auf das zweibändige Lehrbuch zur Onkologie von Hiddemann/Huber/Bartram von 2004 verwiesen hat, wonach die Wirkung löslicher Thymusfaktoren sehr gut untersucht und wissenschaftlich nicht strittig sei, ist zum einen darauf hinzuweisen, dass diese Aussage zu allgemein ist, um daraus auf eine Wirksamkeit des hier in Rede stehenden Präparats schließen zu können. Im Übrigen und vor allem wäre das aufwändige Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG entbehrlich, wenn es allein darauf ankäme, dass sich ein Arzneimittel bereits im Jahr 1978 im Verkehr befand.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 708 Nr. 11, § 711 Satz 1 ZPO. Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen bestand nicht.