Nachzulassung Vitamin‑E‑Injektionslösung: Versagung wegen fehlender Bioverfügbarkeitsbelege

Verwaltungsgericht Köln · 13 K 325/05 · 21.03.2007

KI-Zusammenfassung

Die Klägerin begehrte die Verpflichtung zur Neubescheidung über die Nachzulassung einer Vitamin‑E‑Injektionslösung. Streitpunkt war, ob im Nachzulassungsverfahren ausreichende Belege zur Resorption/Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs vorgelegt wurden. Das VG Köln hielt die Versagung für rechtmäßig, weil die Behörde die unzureichende Prüfung fristgerecht beanstandet und die Klägerin innerhalb der Mängelfrist keinen tauglichen Nachweis der Bioverfügbarkeit erbracht hatte. Literaturdaten zu nicht identischen Präparaten sowie Untersuchungen an Schafen und Frühgeborenen genügten mangels Übertragbarkeitsnachweis nicht.

Ausgang: Verpflichtungsklage auf Neubescheidung über die Nachzulassung wegen fehlender Bioverfügbarkeitsbelege abgewiesen

Abstrakte Rechtssätze

Im Nachzulassungsverfahren ist die Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt; nach fruchtlosem Ablauf einer zur Mängelbeseitigung gesetzten Frist ist die Zulassung zu versagen (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG).

Das behördliche Verlangen, eine therapeutisch ausreichende Resorption eines Wirkstoffs nachzuweisen, ist als Anforderung von Belegen zur biologischen Verfügbarkeit i.S.d. § 105 Abs. 4 Satz 3 AMG zu verstehen, auch wenn der Begriff „Bioverfügbarkeit“ nicht ausdrücklich verwendet wird.

Ob ein Arzneimittel nach dem jeweils gesicherten Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse ausreichend geprüft ist (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG), bestimmt sich nach den einschlägigen Arzneimittelprüfrichtlinien unter Einbeziehung weiterer fachlicher Erkenntnisquellen; maßgeblicher Beurteilungszeitpunkt ist die letzte mündliche Verhandlung.

Literaturdaten zu nicht zugelassenen oder in ihrer Zusammensetzung nicht hinreichend bekannten Vergleichspräparaten sind zum Nachweis der Bioverfügbarkeit eines konkreten Fertigarzneimittels regelmäßig ungeeignet, wenn die Formulierung die Absorption beeinflusst.

Ergebnisse aus Tierstudien oder aus Behandlungen Frühgeborener können die Bioverfügbarkeit und Dosierung für andere Patientengruppen nur belegen, wenn die Übertragbarkeit auf den Menschen bzw. auf Kinder und Erwachsene nachvollziehbar nachgewiesen ist; eine lineare Dosisextrapolation reicht hierfür nicht aus.

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung oder Hinterlegung in Höhe des beizutreibenden Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand

Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung für das als Injektionslösung zur intramuskulären Injektion vertriebene Fertigarzneimittel W. .

Am 22. Juni 1978 zeigte die Klägerin das streitgegenständliche Arzneimittel beim Bundesgesundheitsamt (BGA) nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Seine Zusammensetzung wurde, berechnet auf eine Bezugsmenge von 1ml, wie folgt angegeben:

a-Tocopherolacetat 50,00 mg Sorbimacrogololeat 300 128,4 mg p-Hydroxybenzoemethylester 0,476 mg p-Hydroxybenzoepropylester 0,204 mg

Als Anwendungsgebiete für das Fertigarzneimittel waren angegeben:

„Erkrankungen des Stütz- und Muskelgewebes; Lumbago, Bandscheibenschäden, Myalgien, progressive Muskeldystrophie, Dupuytren-Kontraktur, Induratio penis plastica, Myodegeneratio cordis, Fertilitätsstörungen, Verminderung der Digitalis-Toxizität, Verbesserung der Gehstrecke bei Claudicatio intermittens.

Deckung des Vitamin-E-Bedarfs bei Diät oder parenteraler Ernährung mit hohem Anteil polyungesättigter Fette (Lipide) und Fettresorptionsstörungen."

Am 20. Dezember 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG. Die Zusammensetzung des Arzneimittels war hierin, nunmehr bezogen auf den Inhalt einer Ampulle zu 2 ml, wie folgt angegeben.

Alpha-Tocopherolacetat (Vitamin-E-acetat) 100,00 mg DAB 9 als wirksamer Bestandteil Polysorbat 80 256,80 mg DAB 9 Methyl-4-Hydroxybenzoat 0,952 mg DAB 9 Propyl-4-Hydroxybenzoat 0,408 mg DAB 9 Sorbitol-Lösung 70 %, krist. 310,80 mg DAB 9 Natriumdihydrogenphosphat.2H2O 6,24 mg DAB 9 Natriumdhydroxid, reinstes (Rotuli) 0,57 mg DAC 86 Wasser für Injektionszwecke 1396,23 mg DAB 9

Hinsichtlich der Anwendungsgebiete für das Arzneimittel wurden die Angaben aus der Anzeige vom 22. Juni 1978 wiederholt. Mit der Angabe zu dem in Anspruch genommenen Anwendungsgebiet teilte die Klägerin zugleich mit, dass sie sich eine Anpassung der Angaben an die Monografie gem. § 25 Abs. 7 AMG nach Inkrafttreten der AMG-Novelle vorbehalte.

Am 14. Juli 1993 wurde der sogenannte Langantrag gestellt. Zu Zusammensetzung und Anwendungsgebiet wurden die gleichen Angaben gemacht wie im vorangegangenen (Kurz-) Antrag vom 20. Dezember 1989. Die Dosierung wurde mit 2 - 4 ml (1 - 2 Ampullen) täglich angegeben.

In einer von der Beklagten eingeholten medizinischen Stellungnahme vom 10. Januar 1999 kam der Gutachter zu dem Ergebnis, dass der Antrag Mängel aufweise. Für die bisher in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete fehlten sowohl Untersuchungen als auch sonstige Unterlagen, die die Wirksamkeit der Zuführung von Vitamin E bei ihrer Bekämpfung belegten. Zum Teil seien die in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete sogar irreführend, weil der Patient hierdurch von wirksamen therapeutischen Maßnahmen abgehalten werden könne. Einer Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel könne daher nur zugestimmt werden, wenn seine Anwendung auf das Anwendungsgebiet „Behandlung eines Vitamin-E-Mangels" beschränkt werde. In diesem Zusammenhang sei jedoch die Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils nicht angemessen. Die für die Zusammensetzung und Dosierung maßgeblichen Gründe habe die Klägerin bisher nicht hinreichend belegt. Insbesondere müsse angesichts des Umstands, dass ölige Lösungen wegen der mangelnden Resorption nicht zur intramuskulären Verabreichung geeignet seien, nachgewiesen werden, dass das Arzneimittel überhaupt ausreichend resorbiert werden könne.

Am 18. Februar 1999 zeigte die Klägerin daraufhin an, dass sie das Arzneimittel an die Monografie „Vitamin-E (Tocopherole und deren Ester)" (BAnZ vom 26. Januar 1994) sowie den Mustertext a-Tocopherolacetat (Injektionslösung) (Nr. Gl3800C2.DOC vom 4. Juni 1996/Fi3800AV.DOC vom 3. Juni 1996) anpassen wolle. Gebrauchs- und Fachinformationen für das Arzneimittel würden entsprechend geändert.

Aus den beigefügten Anlagen zur Änderungsanzeige ging darüber hinaus hervor, dass zugleich die Hilfsstoffe Methyl-4-Hydroxybenzoat und Propyl-4-Hydroxybenzoat bei entsprechender Erhöhung des Wasseranteils eliminiert werden sollten.

Als Anwendungsgebiete wurden nunmehr genannt:

„Behandlung eines Vitamin-E-Mangels bei

- verminderter Aufnahme im Darm, z.B. durch Störungen der Abgabe von Gallensekret oder Sekret der Bauchspeicheldrüse oder bei langanhaltenden entzündlichen Darmerkrankungen,

- angfristiger künstlicher Ernährung."

Die Dosierung für Erwachsene wurde mit täglich 1 bis 2ml W. (entsprechend 50 - 100 mg a-Tocopherolacetat) angegeben.

Am 15. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz zum AMG nebst Gutachten/Dokumentation Pharmakologie/Toxikologie und Klinik vor. Mit Mängelschreiben vom 22. September 2003, zugestellt am 24. September 2003, übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin Stellungnahmen zur formalen Pharmazie, zur Klinik/Pharmakologie sowie zur Toxikologie. Zugleich wurde eine Frist von 12 Monaten zur Beseitigung der beanstandeten Mängel gesetzt.

Den beigefügten fachlichen Stellungnahmen vom 28. August 2003 (Klinik) sowie vom 17. Februar 2004 (Pharmakologie/Toxikologie) waren u.a. folgende Beanstandungen zu entnehmen:

Hinsichtlich der Wirksamkeit/Unbedenklichkeit des Arzneimittels fehlten Belege dafür, dass mit der beantragten Injektionslösung eine therapeutisch ausreichend hohe Resorption von Vitamin-E erreicht werden könne. Zudem seien Daten vorzulegen, in denen die als Nebenwirkungen beschriebenen lokalen Hautirritationen hinsichtlich ihrer Symptomatik und Häufigkeit präzisiert werden sollten. In der Stellungnahme zur Pharmakologie/Toxikologie vom 17. Februar 2004 wurde bemängelt, dass das vorgelegte Gutachten nicht den „Notice to applicants 1998, Vol. 2 B, Part IC 2" entspreche. Erforderlich sei zudem eine Stellungnahme und eine Bewertung des Risikos für Frühgeborene durch den Hilfsstoff Polysorbat 80. Die Dokumentation sei schließlich um die im Gutachten zu diskutierende Fachliteratur zu ergänzen und es sei ein Warnhinweis für die Behandlung von Frühgeborenen in die Gebrauchs- und Fachinformation aufzunehmen.

Am 19. August 2004 reichte die Klägerin daraufhin Unterlagen zur Mängelbeseitigung ein und führte u.a. aus: Im Hinblick auf die bemängelten fehlenden Daten für die hinreichende Resorption des Wirkstoffs a-Tocopherolacetat werde auf die unter Ziffer 2. G. des pharmakologisch-toxikologischen Gutachtens vom 2. November 2000 in seiner ergänzten Form vom 11. August 2004 aufgeführten Untersuchungen verwiesen, die belegten, dass eine einmalige intramuskuläre Injektion einer Ampulle W. den Vitamin-E-Plasmaspiegel auch bei älteren Kindern und Erwachsenen in der erforderlichen Weise anhebe.

Mit Bescheid vom 22. Dezember 2004 lehnte das BfArM die begehrte Nachzulassung ab und begründete dies unter Bezugnahme auf eine weitere medizinische Stellungnahme vom 14. September 2004. Danach sei die Zulassung zu versagen, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei. Geeignete Daten zur Bioverfügbarkeit der beantragten Injektionslösung seien nicht vorgelegt worden. Die in Bezug genommenen Daten könnten keine Berücksichtigung finden, da sie sich auf nicht näher beschriebene Vitamin-E-Lösungen und ihre Anwendung bei untergewichtigen Frühgeborenen bzw. bei Schafen bezögen. Diese Ergebnisse könnten zum Beleg der beanspruchten Dosierung für Kinder im Alter von 2 - 12 Jahren sowie für Erwachsene nicht herangezogen werden. Im übrigen sei aus medizinischer Sicht eine tägliche Injektion bei Erwachsenen und eine 2 - 3 tägige bei Kindern unzumutbar bzw. wegen der Allergenisierungsgefahr durch den Lösungsvermittler Polysorbat 80 sogar gefährlich.

Die Klägerin hat am 17. Januar 2005 Klage erhoben und begründet diese wie folgt:

Entgegen der Auffassung der Beklagten sei das in Rede stehende Fertigarzneimittel ausreichend geprüft worden. Eine Bioverfügbarkeitsprüfung habe die Beklagte nie verlangt und sei nach den maßgeblichen Arzneimittelprüfrichtlinien für das hier streitige Fertigarzneimittel auch nicht geboten. Die Klägerin habe vielmehr durch die Bezugnahme auf Literaturdaten belegt, dass die intramuskuläre Injektion des von ihr vertriebenen W. zu ausreichend hohen Plasmablutspiegeln führe. Im übrigen verwundere, dass die Nachzulassung für von ihr ebenfalls vertriebene oral aufzunehmende Parallelmedikamente ohne Anordnung einer Bioverfügbarkeitsprüfung erteilt worden sei, obwohl hierbei die Aufnahme in den Blutkreislauf langsamer erfolge als bei einer intramuskulären Injektion. Die Zumutbarkeit der Anwendungsvorgaben sei schließlich bisher nie als Mangel bezeichnet worden. Es sei auch ohne weiteres möglich, die maßgeblichen Dosismengen für Erwachsene und Kinder von 2 - 12 Jahren durch Extrapolation aus den für Kleinkinder bzw. Frühgeborene geltenden Mengen hochzurechnen. In umgekehrter Weise, also bei der Berechnung der Kinderdosis auf der Grundlage der Erwachsenendosis, entspreche dies gängiger Praxis.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 22. Dezember 2004 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Nachzulassung des Fertigarzneimittels „ W. „ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass nach der einschlägigen „Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" sehr wohl eine Pflicht zur Vorlage einer Bioäquivalenzprüfung für das streitige Fertigarzneimittel bestanden habe. Die hierin für einzelne parenteral zu verabreichende Lösungen vorgesehenen Ausnahmen träfen auf W. nicht zu. Im übrigen sei die Klägerin auch von Anfang an aufgefordert worden, mit entsprechenden Daten zu belegen, dass mit der beantragten Injektionslösung eine ausreichend hohe Resorption von Vitamin E erreicht werden könne. Die Klägerin habe auch nicht die Möglichkeit genutzt, die Bioverfügbarkeit ihres Mittels auf andere Art und Weise nachzuweisen. Die von ihr vorgelegten Unterlagen, die sich schwerpunktmäßig auf Ergebnisse der Behandlung von Schafen bzw. Frühgeborenen stützten, ließen eine entsprechende Bewertung nicht zu.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten ergänzend Bezug genommen.

Entscheidungsgründe

Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der versagende Bescheid des BfArM vom 22. Dezember 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags. Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz -AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 DGDe I S. 3394 ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen. Vorliegend hat die Beklagte mit dem Mängelschreiben vom 22. September 2003, zugestellt am 24. September 2003, zu Recht die unzureichende Prüfung des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG) beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine angemessene, nämlich die gesetzlich maximal zulässige Frist von 12 Monaten, gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist im vollen Umfang abgeholfen hat.

Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG besteht ein Versagungsgrund u.a. dann, wenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs.3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht. Im Nachzulassungsverfahren hat der Antragsteller in diesem Zusammenhang gemäß § 105 Abs. 4 Satz 3 AMG auch Belege für die ausreichende biologische Verfügbarkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile des Arzneimittels vorzulegen, wenn die zuständige Bundesoberbehörde dies verlangt und es nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis erforderlich ist. Diesen Anforderungen ist die Klägerin innerhalb der ihr gesetzten Mängelbeseitigungsfrist nicht nachgekommen.

Entgegen der Auffassung der Klägerin lag in der Aufforderung der Beklagten im Mängelschreiben vom 22. September 2003, nachzuweisen, dass mit der beantragten Injektionslösung eine therapeutisch ausreichend hohe Resorption von Vitamin E erreicht werden könne, erkennbar das Verlangen nach Belegen für die ausreichende biologische Verfügbarkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile des Arzneimittels im Sinne des § 105 Abs. 4 Satz 3 AMG. Auch ohne ausdrückliche Verwendung der Begriffe Bioverfügbarkeit oder Bioverfügbarkeitsprüfung musste der Klägerin danach klar sein, dass die Beklagte von ihr erwartete, entweder durch eigene Untersuchungen oder durch Bezeichnung geeigneter anderer Unterlagen zu belegen, dass mit dem Arzneimittel bei allen in Anspruch genommenen Patientenpopulationen der verabreichte Wirkstoff in der erforderlichen Menge am Wirkort zur Verfügung gestellt werden kann.

Die Klägerin hat die ausreichende biologische Verfügbarkeit der Wirkstoffe des hier in Rede stehenden Fertigarzneimittels W. jedoch nicht ausreichend belegt. Eigene Untersuchungen über die erforderliche Bioverfügbarkeit hat die Klägerin unstreitig nicht durchgeführt. Aber auch mit dem deshalb von ihr eingereichten anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial gemäß § 22 Abs. 3 AMG ist sie den gesetzlichen Anforderungen an den Nachweis der Bioverfügbarkeit nicht gerecht geworden.

Ob im Einzelfall ausreichende Prüfungen eines Arzneimittels vorgenommen worden sind, richtet sich gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Das wiederum ist nach den Arzneimittelprüfrichtlinien zu beurteilen, die vom Bundesgesundheitsministerium nach Anhörung von Sachverständigen und nach Zustimmung des Bundesrates als allgemeine Verwaltungsvorschriften erlassen werden (vgl. § 26 Abs. 1 Satz 1 AMG). Der Umfang der vorzunehmenden Prüfung richtet sich nach § 22 Abs. 2 und 3 AMG. Standard für die Prüfung ist der jeweilige, also der aktuelle Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis. Neben den Arzneimittelprüfrichtlinien sind weitere Erkenntnisquellen heranzuziehen. Der Ausschuss für Arzneispezialitäten der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln hat "Notes for Guidance" erarbeitet, die die Vereinheitlichung der Zulassungspraxis der nationalen Zulassungsbehörden fördern sollen. Sie können bei der Auslegung der Anforderungen in den Arzneimittelprüfrichtlinien, aber auch im einzelnen Zulassungsverfahren Berücksichtigung finden. Für die Bestimmung des aktuellen Stands der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist in einem verwaltungsgerichtlichen Verfahren der Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung ausschlaggebend. Vgl. Koesel/Cyran, Loseblatt-Kommentar zum Arzneimittelrecht, Stand: März 2005, § 25 Rn. 13-20; Rehmann, Kommentar zum Arzneimittelgesetz, 2. Auflage, 2003, § 25 Rn. 5.

Nach Abschnitt 4 E der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) ist die Feststellung der Bioverfügbarkeit in allen Fällen durchzuführen, in denen sie erforderlich ist. Als Beispiel für einen solchen Fall nennen die Richtlinien das Bestehen einer geringen therapeutischen Breite bei der Anwendung des Arzneimittels bzw. die Notwendigkeit, die Bioäquivalenz des Arzneimittels nachzuweisen. Beide Voraussetzungen treffen vorliegend zu, wie sich einerseits aus den auch nach Angaben der Klägerin fehlenden Untersuchungen über die Anwendung der Injektionslösung W. bei Erwachsenen und Kindern zwischen 2 und 12 Jahren und andererseits aus der Bezugnahme der Klägerin auf die Behandlung von Kleinkindern mit anderen nicht näher bezeichneten bzw. in Deutschland nicht zugelassenen tocopherolacetathaltigen Injektionslösungen ergibt.

Anlass zu vertiefter Prüfung der erforderlichen Bioverfügbarkeit des Arzneimittels mussten darüber hinaus auch die Hinweise auf die pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs a-Tocopherolacetat sein, die sich aus dem von der Klägerin selbst vorgelegten pharmakologisch-toxikologischen Gutachten ergeben. Um im Körper als Vitamin E in Form von RRR-a-Tocopherol biologisch aktiv werden zu können, bedürfe es danach nämlich einer Hydrolyse des als Ester vorliegenden Wirkstoffs. Während jedoch für die Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt bekannt sei, dass hier dieser Umwandlungsprozess durch das dort vorhandene Enzym Esterase vollzogen werde, müsse bei der intramuskulären Verabreichung des Wirkstoffs das Fehlen dieses Enzyms beachtet werden. Welche Folgerungen hieraus jedoch zu ziehen seien, lässt das Gutachten offen. Es verweist lediglich darauf, dass die intramuskuläre Absorption von Tocopherolacetat nicht zuletzt von der Formulierung des Arzneimittels, etwa als kolloidale wässrige Zubereitung oder als Zubereitung mit Olivenöl, abhängig sei.

Den danach gebotenen Nachweis der Bioverfügbarkeit der W. -- Injektionslösung vermochte die Klägerin durch die in ihrem pharmakologisch- toxikologischen Gutachten allein herangezogenen Daten aus der Literatur nicht zu führen.

Ein wesentlicher Mangel der in diesem Zusammenhang herangezogenen Untersuchungen liegt bereits darin, dass hierbei - von der Klägerin nicht bestritten - tocopherolacetathaltige Injektionslösungen eingesetzt wurden, die entweder in Deutschland nicht zugelassen sind oder aber deren Zusammensetzung unbekannt ist. Im Hinblick auf die auch in dem von der Klägerin vorgelegten pharmakologisch- toxikologischen Gutachten ausdrücklich betonten Auswirkungen der jeweiligen Formulierung der Lösung auf die Absorption des Wirkstoffs kommt diesem Umstand jedoch maßgebliche Bedeutung zu.

Insbesondere weist die Beklagte zudem zu Recht darauf hin, dass für den Nachweis der Bioverfügbarkeit, Untersuchungen an Schafen - jedenfalls ohne einen hier fehlenden eindeutigen Nachweis der Übertragbarkeit auf den Menschen - von vornherein außer Betracht bleiben müssen. Aber auch die Ergebnisse der Behandlung von frühgeborenen Kleinkindern mit Vitamin-E-Präparaten sind ohne einen solchen zusätzlichen Übertragbarkeitsnachweis nicht geeignet, die hier bestehenden Anforderungen zu erfüllen. Dies ergibt sich bereits aus den erheblichen konstitutionellen Unterschieden zwischen oftmals nur 1,5 bis 2 kg schweren und in ihren ganzen Körperfunktionen und -anlagen noch nicht vollständig ausgereiften Frühgeborenen auf der einen Seite und ausgereiften Kindern und Erwachsenen auf der anderen Seite. Diese Unterschiede verbieten jedenfalls ohne ergänzende Untersuchungen die von der Klägerin gezogene Schlussfolgerung, dass sich durch bloße lineare Erhöhung der Wirkstoffdosis in Relation zu dem höheren Körpergewicht bei größeren Kindern und Erwachsenen vergleichbare prozentuale Anstiege des Tocopherolgehalts im Plasma erreichen ließen.

Dem kann die Klägerin auch nicht den Hinweis auf die bisherige Praxis der Extrapolation von lediglich für Erwachsene zugelassenen und nur für diese Anwendergruppe geprüften Arzneimittel auf Kinder und Jugendliche entgegenhalten. Denn gerade die von ihr in Bezug genommene Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel (Abl. EU 2006, L 378/1) dient, wie sich aus ihrem dritten Erwägungsgrund ergibt, vor allem dem Zweck, diese wegen der vielfältigen Unterschiede zwischen kindlichem (und insbesondere frühkindlichem) und erwachsenem Metabolismus aus wissenschaftlicher Sicht bereits seit längerem als unbefriedigend bewertete Praxis zu beenden.

Die Klägerin ist daher die Vorlage der angeforderten Unterlagen während der ihr gesetzten Mängelbeseitigungsfrist vollständig schuldig geblieben, so dass die Zulassung zwingend zu versagen war (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG).

Die Beklagte war auch nicht gehalten, anstatt der ausgesprochenen Beanstandung unter Setzung einer Mängelbeseitigungsfrist die Verlängerung unter Auflagen zu erteilen (§ 105 Abs.5 Satz 4 AMG). Diese Möglichkeit war hier verschlossen, weil die Klägerin für die Verfügbarkeit des intramuskulär injizierten Arzneimittels am Wirkungsort jedenfalls für die reklamierten Anwendergruppen keinerlei eigenständige Untersuchungen bzw. Belege vorgelegt hat und zudem in keiner Weise nachvollziehbar begründet hat, warum die von ihr vorgelegten Untersuchungsergebnisse, die die Anwendung nicht näher spezifizierter bzw. in Deutschland nicht zugelassener Vitamin-E-Produkte bei Schafen bzw. Frühgeborenen betrafen, ohne weiteres auch auf diese Anwendergruppen übertragen werden könnten. Zumindest in einem solchen Fall ist zugleich von einem gravierenden Mangel der pharmazeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels auszugehen, der ein Vorgehen nach der genannten Vorschrift ausschließt.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO; die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 708 Nr. 11, § 711 Satz 1 ZPO.

Anlass, die Berufung gem. § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht.