Nachzulassung Propolis-Salbe: fehlender Wirksamkeitsnachweis nach § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG

Verwaltungsgericht Köln · 13 K 256/05 · 17.10.2007

KI-Zusammenfassung

Die Klägerin begehrte die Verpflichtung zur Neubescheidung über die Nachzulassung eines propolishaltigen Fertigarzneimittels (fiktive DDR-Zulassung). Streitpunkt war, ob die therapeutische Wirksamkeit nach dem gesicherten Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse hinreichend belegt ist. Das VG Köln hielt die Versagung der Nachzulassung für rechtmäßig, weil innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist kein tragfähiger Wirksamkeitsnachweis (auch nicht durch bibliographisches Material) erbracht wurde. Auf weitere Versagungsgründe, insbesondere Risiken, kam es daher nicht entscheidungserheblich an.

Ausgang: Verpflichtungsklage auf Neubescheidung zur Nachzulassung mangels ausreichenden Wirksamkeitsnachweises abgewiesen

Abstrakte Rechtssätze

Die Nachzulassung/Verlängerung einer fiktiven Zulassung nach § 105 AMG setzt voraus, dass kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt; bei fruchtlosem Ablauf einer ordnungsgemäß gesetzten Mängelbeseitigungsfrist ist die Zulassung zu versagen.

Therapeutische Wirksamkeit im Sinne des § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG ist nur hinreichend belegt, wenn nach dem gesicherten Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse dargelegt ist, dass die Anwendung zu mehr therapeutischen Erfolgen führt als die Nichtanwendung.

Wird anstelle klinischer Prüfungen „anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial“ nach § 22 Abs. 3 AMG vorgelegt, entfällt der erforderliche Wirksamkeitsnachweis nicht; das Material muss die Übertragbarkeit auf das konkrete Arzneimittel, seine Darreichungsform und die beanspruchten Indikationen nachvollziehbar belegen.

Eine bloße „Gesamtschau“ unspezifizierter Literatur- und Erfahrungsangaben genügt nicht, wenn nicht konkret erkennbar ist, aus welchen vergleichbaren Erkenntnisquellen sich die Wirksamkeit des konkret beantragten Arzneimittels ergeben soll.

Behauptete praktische Schwierigkeiten der Placebokontrolle ersetzen keinen Wirksamkeitsnachweis; jedenfalls sind grundsätzlich auch kontrollierte Studiendesigns (z.B. unbehandelte Kontrollgruppen) geeignet, die Überlegenheit gegenüber Nichtanwendung zu prüfen.

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrags vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand

Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des Fertigarzneimittels „Q. „.

Mit Bescheid vom 28. September 1990 hatte das Institut für Arzneimittelwesen der DDR das Arzneimittel unter seiner damaligen Bezeichnung „Q1. -Salbe" auf Antrag einer Rechtsvorgängerin der Klägerin in das Gesundheitspflegemittelregister der DDR eingetragen.

Nach Herstellung der deutschen Einheit beantragte diese Rechtsvorgängerin der Klägerin am 1. Juli 1991 bei dem seinerzeit zuständigen Bundesgesundheitsamt (BGA) die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel gemäß § 2 Nr. 2, Anlage 3, Kapitel II, § 4 der EGRechtÜberlV vom 18. Dezember 1990 (BGBl.I 2915).

Als arzneilich wirksamer Bestandteil je 100 g Salbe wurde ein alkoholischer Pro- polisauszug (1:5) in einer Menge von 10 g angegeben und als nicht wirksame Be- standteile wurden 25 g gelbes Wachs (d.h. Bienenwachs)und 65 g Olivenöl benannt. Die Anwendungsgebiete wurden mit „Zur unterstützenden Behandlung von Hautver- letzungen und -entzündungen sowie zum vorbeugenden Hautschutz und zur Pflege" beschrieben. Außerdem wurde angegeben, es handele sich nicht um ein Präparat einer besonderen Therapierichtung oder Stoffgruppe, wie z.B. Pflanzliche Arzneimit- tel.

Ein sogenannter Langantrag wurde nicht gestellt.

Unter Bezugnahme auf § 105 Abs. 5 c AMG nahm die damalige Rechtsvorgänge- rin der Klägerin den Verlängerungsantrag am 30. Oktober 1997 zurück, nachdem das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Beklagten zur beabsichtigten Antragsablehnung wegen fehlender Einreichung der Unterlagen an- gehört und auf diese Rücknahmevorschrift hingewiesen hatte. Einen entsprechenden Versagungsbescheid vom 3.November 1997 wegen der fehlenden Einreichung von Unterlagen hob das BfArM nach Eingang der Rücknahmeerklärung unter dem 17. November 1997 wieder auf.

Am 21. September 1998 wurde „Q. „ als neuer Name des Arzneimittels und am 13. September 1999 die Klägerin als neue lnhaberin der Zulassung ange- zeigt.

Am 30. Januar 2001 beantragte die Klägerin unter Vorlage der Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG die Nachzu- lassung nach §§ 105, 105 Abs. 4 a AMG für das Fertigarzneimittel und stellte zugleich einen Wiederaufgreifensantrag.

Mit Mängelschreiben vom 15. Juli 2003 gab das BfArM der Klägerin Gelegenheit, den in den beigefügten Anlagen „Medizinische Stellungnahme" vom 6. Juni 2003 und „Pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme" vom 30. Juni 2003 aufgeführten Mängeln binnen zwölf Monaten abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme wurde in erster Linie unter Würdigung einer Anwendungsbeobachtung mit dem Mittel Q. an 15 Patienten sowie weiterer eingereichter Unterlagen zur Behandlung von Patienten mit anderen propolishaltigen Präparaten gerügt, dass keine ausrei- chenden Belege für die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels vorgelegt wor- den seien. Außerdem sei das beanspruchte Anwendungsgebiet („Hautverletzungen und -entzündungen") zu weit gefasst und „vorbeugender Hautschutz und Pflege" sei keine geeignete Indikation für ein Arzneimittel; der Namensbestandteil „sept" sugge- riere eine nicht belegte antiseptische Wirkung. Schließlich fehlten Belege zur syste- mischen Sicherheit und lokalen Verträglichkeit. Nach allem sei das Arzneimittel damit als nicht ausreichend geprüft anzusehen und es bestehe der begründete Verdacht, dass es auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über das medizinisch vertretbare Maß hinausgingen. Ein positives Nutzen-Risiko Verhältnis könne mithin derzeit nicht festgestellt werden.

Mit Schreiben vom 12. Juli 2004 nahm die Klägerin wie folgt Stellung: Das pharmakologisch-toxikologische Gutachten sei entsprechend den Forderungen im Mängelschreiben um weitere Unterlagen ergänzt und überarbeitet worden. Auf die Rüge unzureichender Belege für die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels werde anderes ausführliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt. Die als zu allgemein beanstandete Indikation sei nunmehr geändert worden in „Zur unterstüt- zenden Behandlung von Hautverletzungen und - entzündungen (Verbrennungen 1. - 2. Grades, Schürfwunden, Herpes simplex)". Das ursprünglich beanspruchte Anwen- dungsgebiet „Vorbeugender Hautschutz und Pflege" sei entfallen. Der Namensbe- standteil „sept" werde beibehalten, weil das Arzneimittel ein Dermatikum mit antiph- logistischen, antimikrobiellen und antiviralen Eigenschaften sei; eine irreführenden Arzneimittelbezeichnung liege nicht vor. Soweit fehlende Daten zur Dosis- Wirkbeziehung des einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteils angemahnt worden seien, könne eine Dosis-Wirkbeziehung des einzelnen arzneilich wirksamen Be- standteils nicht durchgeführt werden, da der Wirkstoff Propolis aus mehreren unter- schiedlichen Bestandteilen zusammengesetzt sei. Deshalb werde auf die langjähri- gen Erfahrungen mit dem Arzneimittel verwiesen. Die klinische Wirksamkeit sei damit als ausreichend begründet anzusehen. Auch zum Beleg der systemischen Sicherheit und lokalen Verträglichkeit legte die Klägerin weiteres wissenschaftliches Erkennt- nismaterial vor und führte u.a. aus: Das kontaktallergisierende Potential liege in einer Größenordnung, die anderen in der pharmazeutischen Industrie eingesetzten Be- standteilen vergleichbar sei. Es könne deshalb keine Rede davon sei, dass es sich um ein relevantes Kontaktallergen handele. Soweit bei systemischer Verfügbarkeit anaphylaktische Reaktionen beschrieben worden seien, sei darauf zu verweisen, dass hier eine topische Anwednung in Rede stehe. Auf die Möglichkeit allergischer Reaktionen auf den Bestandteil Bienenwachs werde im Kapitel „Gegenanzeigen" in der Fach- und Gebrauchsinformation hingewiesen. Auch das klinische Expertengut- achten sei überarbeitet worden. Das Arzneimittel sei ausreichend geprüft und bei bestimmungsgemäßem Gebrauch seien keine schädlichen Wirkungen zu erwarten.

Mit Bescheid vom 22. Dezember 2004 versagte das BfArM die Nachzulassung nach § 105 AMG mit der Begründung, dass die mitgeteilten Beanstandungen innerhalb der gesetzten Frist nicht behoben worden seien. Wegen der gravierenden klinischen Mängel sei die Antwort zur Toxikologie nicht geprüft worden. Das Arzneimittel weise folgende Mängel auf: Es sei nicht nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden (§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG), ihm fehle die angegebene therapeutische Wirksamkeit, bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet worden (§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG) und es bestehe der begründete Verdacht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen (§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG). Dazu wurde im Einzelnen weiter ausgeführt, dass nach wie vor ausreichende Belege zur Wirksamkeit fehlten. Auch im überarbeiteten Sachverständigengutachten werde nicht explizit dargestellt, ob bzw. welche der erwähnten Untersuchungen mit dem beantragten Arzneimittel durchgeführt worden seien. Der Hinweis auf den sog. „well established use" sei nicht tragfähig, weil dessen Voraussetzungen schon nicht vorlägen. Zudem fehlten bibliographische Daten zu der beantragten galenischen Formulierung, welche bei topischen Arzneimitteln neben dem Wirkstoff für die Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von entscheidender Bedeutung sei. Auch die neu vorgeschlagene Indikation sei nicht ausreichend belegt. Die nachgereichten Unterlagen zur antiseptischen Wirkung legten eher den Schluss nahe, dass der Wirkstoff lediglich eine bakterio- und fungistatische Wirkung besitze und damit nicht die Anforderungen an ein Antiseptikum erfülle. Die fachlichen Kriterien für ein Wundantiseptikum seien nicht geprüft worden. Daten zur Dosis- Wirkbeziehung seien auch dann erforderlich, wenn es sich bei dem arzneilich wirksamen Bestandteil um ein Konglomerat aus verschiedensten Bestandteilen handele. Aus der Literatur könne die gewählte Dosierung nicht eindeutig nachvollzogen werden. Es fehle die Rationale für die im Arzneimittel vorhandene Konzentration von Propolis. Der Hinweis auf langjährige Erfahrungen reiche nicht aus. Auch die systemische Sicherheit sei weiterhin nicht belegt. An Stelle eigenständiger Daten zur Resorption hätte auch eine Abschätzung auf der Grundlage eines „worst-case-szenarios" vorgenommen werden können. Mögliche lebensbedrohliche systemische allergene Reaktionen könnten auch bei topischer Anwendung nicht ausgeschlossen werden. Aus den eingereichten Unterlagen ergebe sich eine Sensibilisierungsrate von 2,2 % , was eine Einordnung des Wirkstoffs als relevantes Kontaktallergen verdeutliche.

Am 13. Januar 2005 hat die Klägerin Klage erhoben und macht zur Begründung im wesentlichen folgendes geltend: Prospektive, randomisierte, verblindete Studien seien hier nicht möglich, weil die Salbe sich durch einen starken, typischen, unverwechselbaren Geruch und eine bräunlich gelbe Farbe auszeichne. Ein echtes geruchs- und farbidentisches Placebeo könne deshalb nicht hergestellt werden. Auch untersucherverblindete Untersuchungen könnten somit nicht durchgeführt werden; denkbaren Halbseitenversuchen stünden sonstige Bedenken entgegen. Die Beklagte verkenne, dass die positiven Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung an 15 Patienten mit dem in Rede stehenden Arzneimittel nicht isoliert betrachtet werden dürften, sondern im Zusammenhang mit den übrigen eingereichten Unterlagen und Literaturbelegen gewürdigt werden müssten. Gerade Nachmarkterfahrungen mit dem streitigen Arzneimittel sowie Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln mit demselben Wirkstoff seien bei pflanzlichen Arzneimitteln nach den einschlägigen Vorgaben wichtige und beachtliche Erkenntnisquellen. Auch lägen die Voraussetzungen des „well established use" vor; insbesondere werde der Wirkstoff Propolis seit Jahrtausenden angewendet und das Arzneimittel selbst sei seit mehreren Jahrzehnten in Verkehr. Für das fiktiv zugelassene Arzneimittel gelte ein besonderer Bestandsschutz dergestalt, dass an die vorzulegenden Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsbelege geringere Anforderungen als bei einem neu zuzulassenden Arzneimittel zu stellen seien. So sei § 22 Abs.3 AMG im Nachzulassungsverfahren gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2, 2. Halbsatz AMG auch nur entsprechend anwendbar. Da es sich um ein Altarzneimittel handele, das seit mehreren Jahrzehnten in Verkehr sei, werde somit bereits während und aufgrund dieser Dauer die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit belegt. Die Risiko-Nutzen- Abschätzung sei wegen der traditionell positiven Wirkung von Propolis und der sehr geringen allergenen Risiken günstig. Die von der Beklagten behaupteten angeblichen Risiken stünden auch im Gegensatz zu dem Umstand, dass erst kürzlich eine Listenposition für ein propolishaltiges Arzneimittel zur oralen Anwendung („Traditionell angewendet zur Kräftigung und Stärkung des Allgemeinbefindens") eingerichtet worden sei. Für das neu formulierte Anwendungsgebiet sei auch deshalb kein klinischer Wirksamkeitsnachweis erforderlich, weil nur eine unterstützende Behandlung ausgelobt werde (sog. „minor claim" gemäß den Vorgaben für Phytopharmaka). Der Namensbestandteil „sept" rufe beim Patienten keine Verbindung zu einer möglichen antiseptischen Wirkung hervor. Vielmehr weise der traditionelle Name „Q. „ auf den Wirkstoff Propolis hin, dem lediglich der Wortbestandteil „ept" und nicht „sept" folge. Eine antiseptische Wirkung des Arzneimittels müsse schon deshalb nicht nachgewiesen werden, weil eine Indikation als Wundantiseptikum gerade nicht beantragt worden sei. Daten zur Dosis-Wirkbeziehung seien faktisch unmöglich, weil ein so komplexes Gemisch wie der Wirkstoff Propolis sich der Messung der Pharmakokinetik entziehe. Allerdings könnten Aussagen zur Pharmakodynamik gemacht werden, die sich aus den eingereichten Unterlagen in ausreichendem Umfang ergäben. Die systemische Sicherheit sei unter Zugrundelegung eines „worst- case-szenarios" gegeben. Das kontaktallergieauslösende Potential des Arzneimittels sei bei einer durch Untersuchungen belegten durchschnittlichen Sensibilisierung von 2,2 % als nicht schwerwiegend anzusehen; diese Rate stelle für eine topische Salbe kein unvertretbares Risiko dar.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 22. Dezember 2004 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Nachzulassung des Fertigarzneimittels „Q. „ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie macht geltend, dass klinische Prüfungen jedenfalls in bestimmtem Umfang für das Arzneimittel sehr wohl möglich, aber nicht durchgeführt worden seien. Das eingereichte sonstige Material im Sinne von § 22 Abs. 3 AMG sei auch bei einer „Gesamtschau" als Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet. Die Anwendungsbeobachtung an 15 Patienten mit unterschiedlichen Indikationen sei die einzige Untersuchung mit dem beantragten Arzneimittel in der vorliegenden Formulierung. Dabei sei noch nicht einmal der Vergleich zu einer Patientengruppe ohne entsprechende Behandlung hergestellt worden. Bei dem bibliographischen Material sei nicht erkennbar, welche klinischen Daten tatsächlich mit einer Propolissalbe gleicher Zusammensetzung gewonnen worden seien, da z.B. auch eine oral zu verabreichende Propolislösung zur Anwendung gekommen sei. Das Material sei nicht aussagekräftig, da eine Aufschlüsselung der dermatologisch behandelten Patienten nach Anwendungsart und Darreichungsform fehle. Die Vorschrift des § 22 Abs. 3 AMG beinhalte keine Reduzierung der materiellen Anforderungen an die Wirksamkeit und Sicherheit eines Präparates. Auch im Falle eines „well established use", dessen Voraussetzungen hier nicht vorlägen, seien Nachweise über die Wirksamkeit erforderlich. Die angesprochenen Richtlinien für Phytopharmaka seien nicht einschlägig, da es sich bei Q1. nicht um ein solches Präparat einer besonderen Therapierichtung, sondern um ein chemisch definiertes Arzneimittel handele, wie die Klägerin in ihrem Nachzulassungsantrag selbst angegeben habe. Auch die neu vorgeschlagene Formulierung des Anwendungsgebietes könne nicht akzeptiert werden. Eine „unterstützende" Behandlung sei als Indikation nicht definiert und deshalb ungeeignet. Zudem handele es sich bei den neu gewählten Beispielserkrankungen um solche unterschiedlicher Ätiologie und Pathogenese, für die die klinische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet worden sei. Der Namensbestandteil „sept" suggeriere bei einem Arzneimittel zur topischen Anwendung bei Hautverletzungen sehr wohl eine antiseptische Wirkung. Denn nach allgemeinem Verständnis werde in diesem Anwendungsgebiet von einer Salbenbehandlung entweder eine antiseptische Wirkung, eine Schmerzlinderung oder eine Wundheilungsförderung erwartet. Auch die Klägerin selbst habe sich insbesondere im Mängelbeseitigungsverfahren zur Begründung der Beibehaltung dieses Namensbestandteils auf antiphlogistische, antimikrobielle und antivirale Eigenschaften berufen und damit zum Ausdruck gebracht, dass eine antiseptische Wirkung bestehe und der Namensbestandteil „sept" hierauf hinweisen solle. Daten zur Dosis-Wirkungs-Beziehung seien nötig, weil sich aus der Literatur die hier gewählte Dosierung nicht eindeutig nachvollziehen lasse. Entgegen dem Vortrag in der Klagebegründung seien Daten zur Pharmakokinetik der einzelnen Bestandteile von Q1. nicht gefordert worden. Die Beklagte verlange lediglich eine Begründung dafür, warum die von der Klägerin gewählte Propolis-Konzentration im Verhältnis zu einer höheren oder niedrigeren Konzentration zu einem optimalem Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels führe. Das jetzt mit Klagebegründung vorgelegte ‚worst-case-Szenario' komme zu spät und sei deshalb für Beurteilung der Rechtmäßigkeit des Versagungsbescheides unerheblich. Die Beurteilung der schädlichen Wirkungen beziehe sich hauptsächlich auf die Sensibilisierungsgefahr durch den Wirkstoff Propolis, der als bedeutsames Kontaktallergen hinreichend beschrieben sei. Eine durchschnittliche Sensibilisierung von 2,2 % sei für ein topisch anzuwendendes Arzneimittel überdurchschnittlich hoch; diese Sensibilisierungsrate bedinge die Aufnahme als besonders häufiges Kontaktallergen in die aktuelle Standard-Epikutantestreihe der Deutschen Kontaktallergengruppe.

Im Juli 2006 hat die Klägerin eine gutachterliche Stellungnahme von Frau Dr. Kaempfel zur Bekräftigung des Klagevorbringens eingereicht, in der nunmehr eine Aufschlüsselung der in den früheren Unterlagen angeführten Studien über die Anwendung von diversen propolishaltigen Präparaten u.a. nach Anwendungsart, Propolis-Formulierung und Klassifizierung der jeweiligen Studie enthalten ist. Schließlich hat die Klägerin im Oktober 2007 ein klinisches Sachverständigengutachten von Privatdozentin Dr. med. Ruëff von der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie des Klinikums der Universität München über das streitige Arzneimittel zum Thema „Sensibilisierungsrisiko und Bedeutung allergologischer Reaktionen" vorgelegt und darauf verwiesen, dass nach der dort vorgenommenen Risikobewertung der Versagungsbescheid nicht gerechtfertigt sei.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die von den Beteiligten gewechselten Schriftsätze (nebst Anlagen) sowie den beigezogenen Verwaltungsvorgang des BfArM (1 Band) Bezug genommen.

Entscheidungsgründe

Die zulässige Verpflichtungsklage ist nicht begründet. Der ablehnende Bescheid der Beklagten vom 22. Dezember 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrages auf Verlängerung der Zulassung des Fertigarzneimittels „Q. „.

Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005, (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 14. Juni 2007 (BGBl. I S. 1066), der gemäß § 105 Abs. 5 d AMG entsprechend auf Arzneimittel wie das vorliegende anwendbar ist, für die bis zum 30. Juni 1991 ein Verlängerungsantrag gemäß § 4 Abs. 2 der Verordnung zur Überleitung des Rechts der Europäischen Gemeinschaften auf das in Artikel 3 des Einigungsvertrags genannte Gebiet (EGRechtÜberlV) vom 18. Dezember 1990 (BGBl. I S. 2915) gestellt worden ist, ist die fiktive Zulassung auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM ein solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandungen zu bezeichnen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

Für das streitbefangene Arzneimittel war eine solche fiktive Zulassung als Voraussetzung für die begehrte Nachzulassung gemäß § 4 Abs. 1 EGRechtÜberlV entstanden, da sich das Arzneimittel bei Wirksamwerden des Beitritts in den in Artikel 3 des Einigungsvertrags genannten Gebieten im Verkehr befand. Für das Arzneimit- tel wurde auch rechtzeitig am 1. Juli 1991, einem Montag, und damit - wegen § 31 Abs. 3 Satz 1 VwVfG - vor dem Erlöschen der fiktiven Zulassung ein Antrag auf Ver- längerung der Zulassung (sog. Kurzantrag) nach § 4 Abs. 2 EGRechtÜberlV gestellt.

Die Verlängerung ist jedoch nicht zu gewähren.

Vorliegend hat das BfArM mit dem Mängelschreiben vom 15. Juli 2003 zu Recht beanstandet, dass dem Arzneimittel jedenfalls die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit fehle oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist (§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG), und der Klägerin für die Beseitigung eine - gesetzlich höchst zulässige - Frist von zwölf Monaten gesetzt.

Innerhalb der Frist hat die Klägerin dem Mangel der fehlenden therapeutischen Wirksamkeit nach § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG nicht abgeholfen. Die therapeutische Wirksamkeit fehlt nach § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG, wenn der Antragsteller nicht entsprechend dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nachweist, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Ergebnisse erzielen lassen.

Mit dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilerfolg angesprochen. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. In der Begründung ist im Einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Auf diesen Nachweis ist auch dann nicht zu verzichten, wenn an Stelle einer klinischen Prüfung des Arzneimittel gemäß § 22 Abs. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt wurde.

Bundesverwaltungsgericht, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21/91-, BVerwGE 94, 215.

Regelmäßig wird die therapeutische Wirksamkeit durch die Vorlage der Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstiger ärztlicher Erprobungen nach §§ 105 Abs. 4 Sätze 1 und 2, 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG belegt. Solche Studienergebnisse, die die diesbezüglichen Anforderungen erfüllen, hat die Klägerin unstreitig nicht vorgelegt. Dass durch die schlichte Anwendungsbeobachtung von Perinivic und Kopric an 15 Patienten mit sehr unterschiedlichen Indikationen die Wirksamkeit des Arzneimittels belegt werden könnte, behauptet auch die Klägerin nicht. Allerdings kann - worauf die Klägerin sich maßgeblich beruft - nach § 22 Abs. 3 Nr. 1 und Nr. 2 AMG an Stelle der Ergebnisse nach (u.a.) § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial er- sichtlich sind (Nr. 1) oder bei einem Arzneimittel, das in seiner Zusammensetzung bereits einem solchen Arzneimittel nach Nummer 1 vergleichbar ist (Nr. 2). Aber auch solches anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial hat die Klägerin nicht vorgelegt. Die Voraussetzungen von § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG sind nicht erfüllt.

In der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Begründung ist schon nicht dargelegt worden, inwieweit die in den herangezogenen Publikationen angewendeten propolishaltigen Präparate dem hier zu beurteilenden Arzneimittel vergleichbar sein sollen. Wenn man von den in Tabelle 39 im Modul 4 angesprochenen 835 Anwendungsfällen die Angaben über die 100 systemischen und 55 topischen Anwendungen am Auge als von vornherein nicht vergleichbar außer Betracht lässt und insoweit - wie das BfArM in seinen Stellungnahmen und seiner Versagungsbegründung - nur die restlichen 680 topischen Anwendungen auf der Haut bzw. Schleimhaut in den Blick nimmt, fehlt es an einer aussagekräftigen Aufschlüsselung dieser Daten im Hinblick auf die Vergleichbarkeit. Aus der Angabe, Propolis werde in fester, halbfester und flüssiger Formulierung in einem Konzentrationsbereich von 0,2 bis 10 % (abgesehen von einer oralen Anwendung mit 50%) in diesen Studien angewendet und Q. liege im regulären, unteren Bereich üblicher Konzentrationsspannen, lässt sich für die Vergleichbarkeit und Wirk- samkeit der angewendeten Präparate zu Q. nichts Ausreichendes entnehmen. Aus der im Klageverfahren nachgereichten Aufschlüsselung u.a. nach Indikation, Propolisformulierung und Anwendungsart ergibt sich dagegen sogar deutlich, dass - soweit überhaupt Erkenntnisse zu der Propolis-Formulierung bzw. Darreichungsform vorgetragen werden konnten - keine der angeführten anderen Studien sich auf eine Anwendung mit vergleichbaren Mitteln in den beanspruchten Anwendungsgebieten bezogen. Insbesondere waren - soweit erkennbar - allenfalls die mit gynäkologischen Indikationen (infektiöse Cervicitis bzw. Herpes genitalis) topisch angewendeten Präparate nach der Wirkstoffstärke ("5% Verbände" oder "3% Salbe") dem hier in Rede stehenden Q. ähnlich. Hieraus kann aber ebensowenig auf die Wirksamkeit von Q. in dem bislang in Anspruch genommenen Anwendungsgebiet „Zur unterstützenden Behandlung von Hautverletzungen und - entzündungen sowie zum vorbeugenden Hautschutz und zur Pflege" noch in dem vorgeschlagenen neuen Anwendungsgebiet „Zur unterstützenden Behandlung von Hautverletzungen und - entzündungen (Verbrennungen 1. - 2. Grades, Schürfwunden, Herpes simplex)" geschlossen werden wie z. B. aus der Studie über die Anwendung einer Propolis-Formulierung "0,8 % in einer Zahnpasta" zur Karies- Vorbeugung bei Kindern oder etwa den Angaben über die Anwendungen von pro- polishaltigen oralen Lösungen gegen Überempfindlichkeit der Zähne. Dementspre- chend wird auch an keiner Stelle im gesamten Verfahren konkret klargestellt, aus welchen der vorgelegten Erkenntnisquellen sich die therapeutische Wirksamkeit der von der Klägerin vertriebenen Salbe ergeben soll, sondern es wird lediglich unsubstantiiert eine "Gesamtschau" der vorgelegten Unterlagen gefordert.

In welchem Ausmaß Einschränkungen in der Möglichkeit der Durchführung placebokontrollierter Untersuchungen wegen des starken typischen Eigengeruchs von Propolis bestehen, bedarf hier keiner Erörterung. Denn jedenfalls könnten zumindest Kontrollgruppen von unbehandelten Patienten gebildet werden, die eine Aussage über die maßgebliche Frage zulassen, ob die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwednung. Dass kontrollierte Studien („Level-1B- Studien und Level-2-Studien") mit propolishaltigen Präparaten möglich sind, ergibt sich insbesondere aus den Ausführungen in der im Gerichtsverfahren nachgereichten gutachterlichen Stellungnahme von Frau Dr. Kaempfel zur Würdigung der vorgelegten bibliographischen Belege (in einem Fall auch für eine Salbe). Wegen der fehlenden Erheblichkeit der Frage, ob „die Durchführung einer placebo-kontrollierten Studie wegen des Besonderheiten des Arzneimittels nicht möglich ist", war dem Beweisan- trag der Klägerin auf Einholung eines Sachverständigengutachtens hierzu nicht zu entsprechen. Im übrigen war der Versagungsbescheid auch nicht entscheidend auf das Fehlen gerade einer placebo-kontrollierten Studie gestützt worden.

Angesichts des unzureichenden Inhalts der vorgelegten Erkenntnisse kommt es nicht mehr darauf an, dass die von der Beklagten ursprünglich als fehlend beanstandete Aufschlüsselung der zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit angeführten Literaturquellen nicht nur weit nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist sondern entgegen § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG auch erst nach der Versagungsentscheidung, nämlich im Laufe des Klageverfahrens im Juli 2006 vorgelegt worden ist.

Auch der Hinweis auf vermeintlich einschlägige Nachweiserleichterungen für pflanzliche Arzneimittel mit einer eingeschränkten Indikation ("Zur unterstützenden Behandlung") führt nicht zum Erfolg. Das gilt zunächst, weil schon nicht festgestellt werden kann, dass es sich bei Q. um ein Phythotherapeutikum handelt. Bei dem Wirkstoff Propolis handelt es sich um ein Vielstoffgemisch, das zwar insofern pflanzlichen Ursprungs ist, als der Grundstoff von Honigbienen als harzige Substanz im wesentlichen an den Knospen verschiedener Baumarten eingesammelt, sodann aber von diesen weiterverarbeitet wird, damit es u.a. zum Abdichten des Bienenstocks ("Kittharz der Bienen") Verwendung findet. Das Endprodukt enthält neben pflanzlichen Bestandteilen auch Speichelsekret der Bienen (vgl. das im Klageverfahren vorgelegte Gutachten von Dr. med. Ruëff) und Bienenwachs (vgl. Tabelle auf Seite 10 der gutachterlichen Stellungnahme Dr. Kaempfel). Außerdem fehlt es - worauf die Beklagte ebenfalls hingewiesen hat - an einer Definition der beanspruchten "unterstützenden" Wirkung.

Die Berufung auf die vermeintliche Erleichterung bei dem erforderlichen Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit steht ausweislich der Argumentationsführung im Klageverfahren und speziell in dem nachgereichten Gutachten von Frau Dr. Kaempfel erkennbar im Zusammenhang mit dem weiteren Argument, dass jedenfalls auch in der "Gesamtschau" mit weiteren Gründen für eine Reduzierung an die Darlegungungs- und Beleglast, nämlich dem "well establishd use" und der nur entsprechenden Anwendung des § 22 Abs. 3 AMG im Nachzulassungsverfahren der erforderliche Nachweis der Wirksamkeit als erbracht anzusehen sei. Aber auch diese Gesichtspunkte können einen Erfolg der Klage nicht bewirken.

Abgesehen davon, dass entgegen dem anwaltlichen Klagevorbringen das streitige Medikament Q. nicht schon "seit mehreren Jahrzehnten" sondern erst seit dem 1. Oktober 1990 (damals unter der Bezeichnung „Q1. -Salbe") auf dem Markt ist, ist der Vortrag, Q. und andere propolishaltige Präparate seien seit langem in Verkehr, Wirkungen und Nebenwirkungen daher bekannt und die therapeutische Wirksamkeit (ebenso wie die Unbedenklichkeit) des in Rede stehenden Arzneimittels schon dadurch belegt, zumal die traditionell anerkannten positiven Wirkungen von Propolis sowohl in einem alten Handbuch (als Volksmittel für die Einreibung gegen Rheuma und Gicht sowie als Räuchermittel) wie in einem aktuellen pharmazeutischen Wörterbuch (u.a. als heilungsfördernd und mit einer Anwendung bei Wundheilung) beschrieben seien, viel zu allgemein, um daraus konkrete Rückschlüsse auf die Wirksamkeit gerade des Arzneimittels Q. in den beanspruchten Anwendungsgebieten herleiten zu können. Dem Vorbringen kann vor allem auch deshalb nicht gefolgt werden, weil es danach letztlich allein darauf ankommen soll, dass sich ein Arzneimittel, oder auch nur - irgendwelche - anderen Arzneimittel, die den gleichem Wirkstoff enthalten, bereits seit Jahren/Jahrzehnten im Verkehr befinden, und damit das aufwändige Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG entbehrlich wäre.

Angesichts der bereits nicht belegten therapeutischen Wirksamkeit bedarf es keiner Befassung mit den weiter zwischen den Beteiligten streitigen Fragestellungen, insbesondere keiner abschließenden Würdigung der mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenen Risiken. Allerdings dürfte wegen des unstreitig vorhandenen, von den Beteiligten nur hinsichtlich seiner Bedeutung unterschiedlich gewichteten kontaktallergisierenden Potentials von Q1. einiges dafür sprechen, dass das BfArM das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor dem Hintergrund der zweifelhaften Wirksamkeit zu Recht als ungünstig bewertet hat.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen bestand nicht.